С1 70 характеристики: С1-70 осциллограф >> 5 шт от производителя недорого купить

Содержание

С1-70 осциллограф универсальный | Радиодетали в приборах

Универсальный осциллограф С1-70 со сменными блоками Я40-1 в канале вертикального отклонения и серии Я40-2 в канале горизонтального отклонения обеспечивает возможность исследования сигналов амплитудами 10 мкВ-500 В и длительностью 0,3 нс-150 с путем визуального наблюдения и фотографирования.

Список типов сменных блоков:

  • Я40-1100 (1У11),
  • Я40-1103 (1У14),
  • Я40-1700 (1У71),
  • Я40-1701 (1У72),
  • Я40-1900 (1У91),
  • Я40-1901 (1У92),
  • Я40-2100 (1Р11),
  • Я40-2700 (1Р71),
  • Я40-2900 (1Р91).

Технические характеристики осциллографа С1-70

Количество каналов — 2 канала;
Полоса пропускания базового прибора 0-50 МГц;
ЭЛТ с внутренней беспараллаксной шкалой;
Калиброванные напряжения ±100 В;
11 типов сменных блоков ;
Время нарастания ПХ: 7 нс;
Тип индикатора: ЭЛТ 11ЛО2И;
Рабочая часть экрана: 64 х 80 мм;
Масса: 24 кг;
Габариты: 200 х 480 х 475 мм.

Ценные радиодетали в осциллографе С1-70

Конденсаторы:
Конденсаторы КМ5 зелёные группа Н30 — 17,0 г
Конденсаторы КМ5 зелёные общая группа — 18,1 г
Конденсаторы КМ6 рыжие группа 1М0 — 7,7 г
Конденсаторы КМ6 рыжие общая группа — 7,8 г

Транзисторы:
Транзистор КТ601 желтые — 14 шт
Транзистор КТ808 — 2 шт
Транзистор КТ201, 203 желтые — 16 шт
Транзистор КТ311 белые — 5 шт
Транзистор КТ602 белые — 16 шт
Транзистор 2Т325 желтый — 8 шт
Транзистор КТ301 белые — 7 шт

Реле:
Реле РЭС10 (паспорт 031-02) — 1 шт

Резисторы:
Резистор СП5-16 — 18 шт
Резистор ПП3-40 с ромбом — 1 шт
Потенциометр ППМЛ-И-20 кОм — 1 шт
Потенциометр ППМЛ-И-40 кОм — 1 шт

Металлы:
Медь — 2,4 кг
Алюминий — 8,5 кг
Пермаллой — 1,5 кг
Посеребренная латунь — 300 г
Латунь — 2,1 кг
Платы — 1,1 кг

Содержание драгоценных металлов в осциллографе С1-70

Вариант №1 1983 год
Золото: 1.09136 г
Серебро: 32.6975 г
Платина: 0.8491 г
Палладий: 1.476 г
Соответствие паспортным данным: 70-80 % по золоту

Вариант №2
Золото : 1,030
Серебро : 28,70
Платина : 0,80
МПГ : In 1,510
Палладий : 1,10
Примечание : по справочнику: «Содержание драгоценных металлов в электротехнических изделиях, аппаратуре связи, контрольно-измерительных приборах, кабельной продукции, электронной и бытовой технике. Информационный справочник в шести частях. Часть 5. Измерительные приборы и устройства. — 2-е изд., перераб. и доп. -М.: ООО «Связьоценка», 2003″

Схема, паспорт, техническое описание, инструкция по эксплуатации

Инструкция по эксплуатации и техническое описание осциллографа С1-70
Принципиальная схема осциллографа С1-70
Формуляр осциллографа С1-70
Схема усилителя Я40-1100

Фотографии разборки осциллографа С1-70

Фотографии разборки блока Я40-1102 (1У13)

Фотографии разборки блока Я40-2100 (1Р11)

Поделиться ссылкой:

Понравилось это:

Нравится Загрузка…

Похожее

Осциллограф С1-70 принцпиальная схема (c Я40-1100), фото и описание

Принципиальная схема осциллографа С1-70 и его основных блоков. Технические характеристики и фото осциллографа С1-70.

Универсальный осциллограф С1-70 со сменными блоками Я40-1 (в канале вертикального отклонения) и серии Я40-2 (в канале горизонтального отклонения) обеспечивает возможность исследования сигналов с амплитудами  от10 мкВ до 500 В,  длительностью от 0,3 нс до 150 с путем визуального наблюдения и фотографирования.

 

Технические характеристики

  •  2 канала;
  • Полоса пропускания базового прибора 0-50 МГц;
  • ЭЛТ с внутренней беспараллаксной шкалой;
  • Калиброванные напряжения ±100 В;
  • 11 типов сменных блоков  ;
  • Время нарастания ПХ: 7 нс;
  • Тип индикатора: ЭЛТ 11ЛО2И;
  • Рабочая часть экрана: 64 х 80 мм;
  • Масса: 24 кг;
  • Габариты: 200 х 480 х 475 мм.

Список типов сменных блоков:

  • Я40-1100 (1У11), 
  • Я40-1103 (1У14),
  • Я40-1700 (1У71),
  • Я40 -1701 (1У72),
  • Я40 -1900 (1У91),
  • Я40 -1901 (1У92),
  • Я40-2700 (1Р71),
  • Я40-2900 (1Р91).

Принципиальная схема

Принципиальная электрическая схема осциллографа С1-70 и его блоков представлена ниже.

Рис. 1. Электрическая принципиальная схема питания ЭЛТ и разъемов питания прибора.

Рис. 2. Электрическая принципиальная схема усилителя У.

Рис. 3. Электрическая принципиальная схема усилителя синхронизации.

Рис. 4. Электрическая принципиальная схема усилителя X.

Рис. 5. Электрическая принципиальная схема усилителя подсвета.

Рис. 6. Электрическая принципиальная схема усилителя Z в осциллографе С1-70.

Рис. 7. Электрическая принципиальная схема высоковольтного преобразователя (У6).

Рис. 8. Электрическая принципиальная схема калибратора.

Рис. 9. Принципиальная схема источника питания осциллографа С1-70.

Рис. 10. Принципиальная схема усилителя Я40-1100.

Осциллограф С1-70 принцпиальная схема (c Я40-1100), фото и описание

Что-то не так?


Пожалуйста, отключите Adblock.

Портал QRZ.RU существует только за счет рекламы, поэтому мы были бы Вам благодарны если Вы внесете сайт в список исключений. Мы стараемся размещать только релевантную рекламу, которая будет интересна не только рекламодателям, но и нашим читателям. Отключив Adblock, вы поможете не только нам, но и себе. Спасибо.

Как добавить наш сайт в исключения AdBlock

Принципиальная схема осциллографа С1-70 и его основных блоков. Технические характеристики и фото осциллографа С1-70.

Универсальный осциллограф С1-70 со сменными блоками Я40-1 (в канале вертикального отклонения) и серии Я40-2 (в канале горизонтального отклонения) обеспечивает возможность исследования сигналов с амплитудами  от10 мкВ до 500 В,  длительностью от 0,3 нс до 150 с путем визуального наблюдения и фотографирования.

 

Технические характеристики

  •  2 канала;
  • Полоса пропускания базового прибора 0-50 МГц;
  • ЭЛТ с внутренней беспараллаксной шкалой;
  • Калиброванные напряжения ±100 В;
  • 11 типов сменных блоков  ;
  • Время нарастания ПХ: 7 нс;
  • Тип индикатора: ЭЛТ 11ЛО2И;
  • Рабочая часть экрана: 64 х 80 мм;
  • Масса: 24 кг;
  • Габариты: 200 х 480 х 475 мм.

Список типов сменных блоков:

  • Я40-1100 (1У11), 
  • Я40-1103 (1У14),
  • Я40-1700 (1У71),
  • Я40 -1701 (1У72),
  • Я40 -1900 (1У91),
  • Я40 -1901 (1У92),
  • Я40-2700 (1Р71),
  • Я40-2900 (1Р91).

Принципиальная схема

Принципиальная электрическая схема осциллографа С1-70 и его блоков представлена ниже.

Рис. 1. Электрическая принципиальная схема питания ЭЛТ и разъемов питания прибора.

Рис. 2. Электрическая принципиальная схема усилителя У.

Рис. 3. Электрическая принципиальная схема усилителя синхронизации.

Рис. 4. Электрическая принципиальная схема усилителя X.

Рис. 5. Электрическая принципиальная схема усилителя подсвета.

Рис. 6. Электрическая принципиальная схема усилителя Z в осциллографе С1-70.

Рис. 7. Электрическая принципиальная схема высоковольтного преобразователя (У6).

Рис. 8. Электрическая принципиальная схема калибратора.

Рис. 9. Принципиальная схема источника питания осциллографа С1-70.

Рис. 10. Принципиальная схема усилителя Я40-1100.

С1-70 осциллограф универсальный — АРМАДАTEST

Производитель

ПО им. 60-летия Октября

Модель

С1-70

Гарантия

12 месяцев

Госреестр

3653-73

Технические условия (ТУ)

ТУ изготовителя

Межповерочный интервал

1 год

Параметры

Полоса пропускания

от 0 до 50 МГц

Сигналы амплитуд

от 10 мкВ до 500 В

Длительность сигналов

от 0,3 нс до 150 нс

Время нарастания ПХ

7 нс

ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СМЕННЫХ БЛОКОВ

Усилитель Я40-1100 дифференциальный

Полоса пропускная

50 МГц

Коэффициент отклонения

от 10 мВ/дел до 5 В/дел

Усилитель Я40-1101 двухканальный

Полоса пропускная

50 МГц

Коэффициент отклонения

от 10 мВ/дел до 5 В/дел

Усилитель Я40-1102 дифференциальный

Полоса пропускная

10 МГц

Коэффициент отклонения

от 5 мВ/дел до 20 В/дел

Усилитель Я40-1103 высокочувствительный

Полоса пропускная

0,1 МГц

Коэффициент отклонения

от 0,01 мВ/дел до 0,5 В/дел

Усилитель Я40-1700 стробоскопический (двухканальный)

Полоса пропускная

3 500 МГц

Коэффициент отклонения

от 5 мВ/дел до 0,2 В/дел

Входное сопротивление и емкость

50 Ом

Усилитель Я40-1701 стробоскопический (двухканальный)

Полоса пропускная

700 МГц

Коэффициент отклонения

от 5 мВ/дел до 0,2 В/дел

Усилитель Я40-1900 со сдвигом строки

Полоса пропускная

10 МГц

Коэффициент отклонения

от 10 мВ/дел до 20 В/дел

Усилитель Я40-1901 логарифмический

Полоса пропускная

1 МГц

Коэффициент отклонения

10 дБ/дел

Погрешность коэффициента отклонения со стробоскопическими блоками  от 4% до 5%

БЛОКИ РАЗВЕРТОК

Я40-2100 (сдвоенная развертка)

Коэффициент развертки

от 0,01 мкс/дел до 5 с/дел

Максимальная частота синхронизации

50 МГц

Минимальное изображение при внутренней синхронизации

5 мм

Минимальная амплитуда сигнала внешней синхронизации

0,5 В

Я40-2700 (стробоскопическая развертка)

Коэффициент развертки

от 0,01 нс/дел до 5 мкс/дел

Максимальная частота синхронизации

1000 МГц

Минимальное изображение при внутренней синхронизации

Минимальная амплитуда сигнала внешней синхронизации

150 мВ

Я40-2900 (одинарная развертка)

Коэффициент развертки

от 0,01 мкс/дел до 15 с/дел

Максимальная частота синхронизации

50 МГц

Минимальное изображение при внутренней синхронизации

5 мм

Минимальная амплитуда сигнала внешней синхронизации

0,3 В

Погрешность коэффициента развертки стробоскопическая   от 4% до 10%

Общие данные

Рабочая часть экрана

64×80 мм

Тип индикатора

ЭЛТ 11ЛО2И

Питание

220 В, 50 Гц

Глубина

475 мм

Ширина

480 мм

Высота

200 мм

Вес

24 кг

Комплект поставки

Осциллограф универсальный С1-70

Варианты написания в сети Internet

С 1-70, С1 70, С1/70

ВНИМАНИЕ! Информация о технических характеристиках, описании, комплекте поставки и внешнем виде носит ознакомительный характер, не является публичной офертой, определяемой положениями статьи 437 ГК РФ и может быть изменена производителем без предварительного уведомления. Информацию о товаре уточняйте у наших менеджеров.

Осциллограф С1-70/3

Справочник количества содержания ценных металлов в Осциллограф С1-70/3 согласно паспортов формуляров и сборной информационной литературы. Указано точное значение драгоценных металлов в граммах (Золото, серебро, платина, палладий и другие) на единицу изделия.

Содержание драгоценных металлов в Осциллограф С1-70/3

Золото: 1,501 грамм.
Серебро: 82,466 грамм.
Платина: 0,929 грамм.
Палладий: 0,467 грамм.

Источник информации: Пд.

Фото С1-70/3:

Осциллограф характеристики и назначение

Осцилло́граф (лат. oscillo — качаюсь + греч. γραφω — пишу) — прибор, предназначенный для исследования (наблюдения, записи; измерения) амплитудных и временны́х параметров электрического сигнала, подаваемого на его вход, либо непосредственно на экране, либо записываемого на фотоленте.

Один из важнейших приборов в радиоэлектронике. Используются в прикладных, лабораторных и научно-исследовательских целях, для контроля/изучения электрических сигналов — как непосредственно, так и получаемых при воздействии различных устройств/сред на датчики, преобразующие эти воздействия в электрический сигнал или радиоволны.

о назначению и способу вывода измерительной информации:

Осциллографы с периодической развёрткой для непосредственного наблюдения формы сигнала на экране (электронно-лучевом, жидкокристаллическом и т. д.) — в зап.-европ. языках oscilloscop(e)
Осциллографы с непрерывной развёрткой для регистрации кривой на фотоленте (шлейфовый осциллограф) — в зап.-европ. языках oscillograph

По способу обработки входного сигнала

Аналоговый
Цифровой

По количеству лучей: однолучевые, двулучевые и т. д. Количество лучей может достигать 16-ти и более (n-лучевой осциллограф имеет nное количество сигнальных входов и может одновременно отображать на экране n графиков входных сигналов).

Осциллографы с периодической развёрткой делятся на: универсальные (обычные), скоростные, стробоскопические, запоминающие и специальные; цифровые осциллографы могут сочетать возможность использования разных функций.

Также существуют осциллографы, совмещенные с другими измерительными приборами (напр. мультиметром). Такие приборы называются скопометрами.

Осциллограф также может существовать не только в качестве автономного прибора, но и в виде приставки к компьютеру (подключаемой через какой-либо порт: LPT, COM, USB, вход звуковой карты).

Осциллограф – видео.

Характеристики С1-70/3:

Купить или продать а также цены на Осциллограф С1-70/3:

Оставьте отзыв о С1-70/3:

Осциллограф С1-70/А

Справочник количества содержания ценных металлов в Осциллограф С1-70/А согласно паспортов формуляров и сборной информационной литературы. Указано точное значение драгоценных металлов в граммах (Золото, серебро, платина, палладий и другие) на единицу изделия.

Содержание драгоценных металлов в Осциллограф С1-70/А

Золото: 1,3918 грамм.
Серебро: 32,995336 грамм.
Платина: 0,7954 грамм.
Палладий: 0,556 грамм.

Источник информации: Данные из Перечня изделий, выпускаемых предприятиями пя А-3227.

Фото С1-70/А:

Осциллограф характеристики и назначение

Осцилло́граф (лат. oscillo — качаюсь + греч. γραφω — пишу) — прибор, предназначенный для исследования (наблюдения, записи; измерения) амплитудных и временны́х параметров электрического сигнала, подаваемого на его вход, либо непосредственно на экране, либо записываемого на фотоленте.

Один из важнейших приборов в радиоэлектронике. Используются в прикладных, лабораторных и научно-исследовательских целях, для контроля/изучения электрических сигналов — как непосредственно, так и получаемых при воздействии различных устройств/сред на датчики, преобразующие эти воздействия в электрический сигнал или радиоволны.

о назначению и способу вывода измерительной информации:

Осциллографы с периодической развёрткой для непосредственного наблюдения формы сигнала на экране (электронно-лучевом, жидкокристаллическом и т. д.) — в зап.-европ. языках oscilloscop(e)
Осциллографы с непрерывной развёрткой для регистрации кривой на фотоленте (шлейфовый осциллограф) — в зап.-европ. языках oscillograph

По способу обработки входного сигнала

Аналоговый
Цифровой

По количеству лучей: однолучевые, двулучевые и т. д. Количество лучей может достигать 16-ти и более (n-лучевой осциллограф имеет nное количество сигнальных входов и может одновременно отображать на экране n графиков входных сигналов).

Осциллографы с периодической развёрткой делятся на: универсальные (обычные), скоростные, стробоскопические, запоминающие и специальные; цифровые осциллографы могут сочетать возможность использования разных функций.

Также существуют осциллографы, совмещенные с другими измерительными приборами (напр. мультиметром). Такие приборы называются скопометрами.

Осциллограф также может существовать не только в качестве автономного прибора, но и в виде приставки к компьютеру (подключаемой через какой-либо порт: LPT, COM, USB, вход звуковой карты).

Осциллограф – видео.

Характеристики С1-70/А:

Купить или продать а также цены на Осциллограф С1-70/А:

Оставьте отзыв о С1-70/А:

Осциллограф С1-127 (ЖКИ) от производителя – Завод СВТ

Удобство и прочность конструкции, высокая временная и температурная стабильность характеризуют портативный осциллограф С1-127. Осциллограф имеет два канала тракта вертикального отклонения, которые могут работать в следующих режимах: наблюдение сигналов в канале А; наблюдение каналов в сигнале Б; алгебраическое суммирование сигналов каналов А и Б; изменение полярности сигналов в канале Б. Благодаря широкому применению микросборок частного применения, а так же импульсного блока питания достигнуто значительное снижение веса, габаритных размеров, потребляемой мощности прибора. Все это существенно облегчает обслуживание и диагностику неисправностей оборудования на труднодоступных объектах и при движении на различных транспортных средствах. Наличие режимов X -Y, яркостной модуляции (Z вход), расширенный диапазон частот синхронизации предоставляют дополнительные функциональные возможности для отображения исследуемых сигналов.

В осциллографе С1-127 (ЖКИ) переключение коэффициентов развертки и отклонения осуществляется переключателями барабанного типа, в С1-127 Е используются энкодеры, которые надежнее и повышают удобство работы.


 

Технические характеристики:

Полоса пропускания: 50 МГц (С1-127 ЖКИ), 70 МГц (С1-127 Е)

Коэф. откл.: 1 мВ/дел – 5 В/дел (±3%)

Коэф. развёртки: 50 нс/дел – 0,2 с/дел (±3%)

Синхронизация: до 75 МГц, внутр., внеш., сеть

Внутренний генератор: 600 мВ, 1 кГц

Экран: 4˝ (ЖКИ)

Питание: ~230 В, 50Гц; ~220В, 400Гц; ~115В, 400Гц; 50 В·А; +27В, 30Вт               

Габариты, масса: 295×126×410 мм,  4 кг


Заменяет приборы: С1-65А, С1-117, С1-125, С1-176

Десятикратная растяжка по X

Внешние делители по X

Режим X-Y

Вход  Z управление яркостью

Жесткие условия эксплуатации: группа 1.7 УХЛ ГОСТ В 20.39.304


Описание типа средства измерений

 

Цена: по запросу

Для получения консультации и оформления заказа обратитесь в наш отдел

продаж:

8 017 290-28-59

Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Клинические характеристики и безопасность терапии плазменным ингибитором C1 у детей и подростков с наследственным ангионевротическим отеком — Долгосрочное исследование

Фон: Плазменный ингибитор C1 (pdC1-INH) — это терапия первой линии при наследственном ангионевротическом отеке (HAE) с дефицитом C1-ингибитора (C1-INH-HAE) у педиатрических пациентов.

Задача: Мы намеревались изучить клинические характеристики и безопасность лечения pdC1-INH в этой популяции.

Методы: В проспективном долгосрочном исследовании были проанализированы реальные данные об использовании pdC1-INH (Berinert, CSL Behring) у педиатрических пациентов, диагностированных и находящихся под наблюдением в нашем Справочном центре ангионевротического отека, за период с 1986 по 2018 год.

Полученные результаты: Всего у 70 педиатрических пациентов (31 мальчик и 39 девочек) произошло 3009 приступов НАО.Наиболее частая локализация приступов НАО была подкожной. Приступы НАО любой локализации чаще встречались у девочек по сравнению с мальчиками, за исключением отека половых органов. Из 70 пациентов 37 получали pdC1-INH от 456 приступов НАО или в качестве профилактики (69 ампул). В среднем на одного пациента вводили 14,2 флакона. Распределение использования pdC1-INH в разных возрастных группах было следующим: отсутствие использования (0-1 год), 0,11 флакона / год (1-3 года), 0,7 флакона / год (3-6 лет), 1,26 флакона / год. год (6-12 лет) и 1,28 флакона / год (12-18 лет).Системных аллергических реакций, передачи вируса, выработки антител против C1-INH или тромбоэмболических осложнений в связи с лечением этим препаратом не наблюдалось.

Заключение: Мы подтвердили, что клинические проявления и использование pdC1-INH различаются в разных возрастных группах педиатрических пациентов с C1-INH-HAE. Наше долгосрочное исследование показывает, что использование pdC1-INH безопасно в этой популяции пациентов.

Ключевые слова: Антитела против С1-ингибитора; Клинические симптомы; Наследственный ангионевротический отек; Наследственные факторы риска тромбоэмболии; Педиатрические пациенты; С1-ингибитор плазменного происхождения; Безопасность.

(a) J-V характеристики устройств C1, C2 и C3. Линейный фитинг …

Контекст 1

… высота барьера инжекции интерфейса определяется разницей энергии LUMO между C 70 и ETL.Как показано на рис. 4 (c), устройство C1 обладает самым низким энергетическим барьером, поскольку BPhen имеет самый глубокий уровень энергии НСМО (À3,0 эВ) по сравнению с Be (pp) 2 (À2,6 эВ) и BmPyPB (À2. 6 эВ). 32,33 Для дальнейшего определения ширины слоя истощения границы раздела мы использовали измерения C-F при 0 В, как показано на рис. 3 (а). В первом приближении устройство может быть …

Context 2

… C w2 (23nF) и C w3 (24 nF) устройств C1, C2 и C3, таким образом, будет соответствовать истощению емкости.Более медленное увеличение емкости с дальнейшим уменьшением частоты обусловлено состояниями ловушек (ловушка C в эквивалентной схеме), вызванными легированием, примесью и неизбежными дефектами во время изготовления устройства, как показано на рис. 4 (b). 34,35,38 Вторая область платформы на более высокой частоте является отражением геометрической емкости (C geo), когда все несущие не могут следить за изменением тестового сигнала, и все устройство ведет себя как толстый конденсатор с параллельными пластинами.39 Следовательно, ширину области истощения можно рассчитать по витку …

Контекст 3

… эффективная площадь устройства, а w — ширина области истощения. Относительное значение диэлектрической проницаемости органических материалов e r составляет около 3,5. 40 После удаления нелегированного блокирующего слоя толщиной 10 нм ширина обедненной области для устройств C1, C2 и C3 составляет 3,0 нм, 11,7 нм и 10,8 нм соответственно, как показано на рис. 4 ( в). Следовательно, граница раздела Bphen и C 70 с n-примесью имеет самую низкую высоту барьера и самую тонкую область обеднения в устройстве C1.Это приводит к самой большой плотности тока по сравнению с устройствами C2 и C3, как показано на рис. 4 (а). Ясно, что отличное свойство извлечения электронов у легирующего ETL BPhen: Li 2 CO 3, прилегающего к CGL …

Context 4

… ширина области обеднения для устройств C1, C2 и C3 равна 3,0 нм, 11,7 нм и 10,8 нм соответственно, как показано на рис. 4 (c). Следовательно, граница раздела Bphen и C 70 с n-примесью имеет самую низкую высоту барьера и самую тонкую область обеднения в устройстве C1.Это приводит к самой большой плотности тока по сравнению с устройствами C2 и C3, как показано на рис. 4 (а). Очевидно, что отличные свойства извлечения электронов у легирующего ETL BPhen: Li 2 CO 3, прилегающего к CGL, гарантируют высокую эффективность тандемного устройства B1. J-V характеристики устройств C1, C2 и C3 показаны на графике двойных логарифмических координат на рис. 4 (а). В диапазоне низких напряжений наклон трех кривых J-V …

Context 5

… до самой большой плотности тока по сравнению с устройствами C2 и C3, как показано на рис.4 (а). Очевидно, что отличные свойства извлечения электронов у легирующего ETL BPhen: Li 2 CO 3, прилегающего к CGL, гарантируют высокую эффективность тандемного устройства B1. J-V характеристики устройств C1, C2 и C3 показаны на графике двойных логарифмических координат на рис. 4 (а). В диапазоне низких напряжений наклон трех кривых J-V приближается к 1, что означает наличие омического контакта. При увеличении приложенного напряжения наклон кривых становится равным 4,4, 5,6 и 6,7 для устройств C1, C2 и C3 соответственно.Это убедительное доказательство того, что в транспорте электронов в этих n-легированных ETL доминирует SCLC с …

Context 6

… хвостом состояния LUMO. 47,48 Плотность состояний (DOS) была бы значительно расширена из-за ее заметного беспорядка и свойств поляризации, а распределение описывалось бы функцией Гаусса. 35,49,50 Эти ловушки являются локализованными состояниями и демонстрируют, что они распределены ниже края LUMO DOS в зазоре. [44] [45] [46] Как показано на рис.4 (b), экспоненциальная модель распределения ловушек была широко принята и использовалась для описания свойства ловушек, которое задается следующим уравнением: …

Контекст 7

… характеристики, доминирующие в ловушке, потому что наклон кривых постепенно увеличивается с понижением температуры. 42 Путем экстраполяции кривых J-V при различных температурах в область высокого напряжения можно получить перекрестное напряжение V t 11 В. Таким образом, рассчитанная плотность ловушки H t равна 1.7 Â 10 18 см À3 из уравнения (6). Как показано на рис. 4 (b), уровень Ферми будет сдвигаться вверх во время процесса n-легирования. Заполнение ловушки происходит, когда уровень Ферми окончательно пересекает эти состояния ловушки. Эти заполненные состояния ловушки могут реагировать на небольшой приложенный сигнал переменного напряжения, такой как конденсатор, способствуя увеличению емкости устройства в области низких частот во время CF …

Context 8

… 250 K, например, значение крутизны 4,8 может быть получено путем линейной аппроксимации.Таким образом, расчетная характеристическая температура T c составляет 950 К. Наконец, характеристическая энергия распределения E t ловушек определяется как 82 мэВ из уравнения (3), которое обычно используется для измерения глубины распределения ловушек, как показано на рис. 4 (б). 41,44 Температурная зависимость J-V характеристик представлена ​​на рис. 5 (б). Очевидная линейная зависимость между логарифмом плотности тока и величиной, обратной величине температуры при фиксированном напряжении, может быть подтверждена, как и предсказывается уравнением Аррениуса (5).При приложенном напряжении 3 В энергия активации E …

Клинические характеристики и безопасность терапии плазменным ингибитором C1 у детей и подростков с наследственным ангионевротическим отеком — долгосрочное исследование

https://doi.org /10.1016/j.jaip.2020.02.043Получить права и содержание

Предпосылки

Плазменный ингибитор C1 (pdC1-INH) — это терапия первой линии при наследственном ангионевротическом отеке (HAE) с дефицитом C1-ингибитора (C1-INH- HAE) у детей.

Цель

Мы намеревались изучить клинические характеристики и безопасность лечения pdC1-INH в этой популяции.

Методы

В проспективном долгосрочном исследовании были проанализированы реальные данные об использовании pdC1-INH (Berinert, CSL Behring) у педиатрических пациентов, диагностированных и наблюдаемых в нашем Справочном центре ангионевротического отека, за период с 1986 года. по 2018 г.

Результаты

Всего у 70 педиатрических пациентов (31 мальчик и 39 девочек) произошло 3009 приступов НАО. Наиболее частая локализация приступов НАО была подкожной. Приступы НАО любой локализации чаще встречались у девочек по сравнению с мальчиками, за исключением отека половых органов.Из 70 пациентов 37 получали pdC1-INH от 456 приступов НАО или в качестве профилактики (69 ампул). В среднем на одного пациента вводили 14,2 флакона. Распределение использования pdC1-INH в разных возрастных группах было следующим: отсутствие использования (0-1 год), 0,11 флакона / год (1-3 года), 0,7 флакона / год (3-6 лет), 1,26 флакона / год. год (6-12 лет) и 1,28 флакона / год (12-18 лет). Системных аллергических реакций, передачи вируса, выработки антител против C1-INH или тромбоэмболических осложнений в связи с лечением этим препаратом не наблюдалось.

Заключение

Мы подтвердили, что клинические проявления и использование pdC1-INH различаются в разных возрастных группах педиатрических пациентов с C1-INH-HAE. Наше долгосрочное исследование показывает, что использование pdC1-INH безопасно в этой популяции пациентов.

Ключевые слова

Наследственный ангионевротический отек

Педиатрические пациенты

Клинические симптомы

Безопасность

Плазменный ингибитор C1

Унаследованные факторы риска тромбоэмболии

Используемые аббревиатуры антитела к C15H

Ингибитор антитела 9v000 9v000 -HAE

Наследственный ангионевротический отек с дефицитом С1-ингибитора

ITP

Прерывистая профилактика

pdC1-INH

Концентрат С1-ингибитора, полученный из плазмы

STP

Краткосрочная профилактика

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

Авторы.Опубликовано Elsevier Inc. от имени Американской академии аллергии, астмы и иммунологии.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

LG C1 55-дюймовый 4K Smart OLED-телевизор | OLED55C14LB

8K (7680×4320) 88/77 » 4K (3840 x 2160) 77/65/55 » 4K (3840 x 2160) 83/77/65/55/48 » 4K (3840 x 2160) 77/65/55 » 4K (3840 x 2160) 77/65/55/48 »
88 «: 4.2 канала / 80 Вт, 77 дюймов: 4,2 канала / 60 Вт 4,2 канала / 60 Вт 2,2 канала / 40 Вт 2,2 канала / 40 Вт 2.0 каналов / 20 Вт
88 дюймов: подставка, 77 дюймов: настенное крепление Настенное крепление, опциональная подставка Стоять Стоять Стоять
AI-процессор α9 Gen4 8K AI-процессор α9 Gen4 4K AI-процессор α9 Gen4 4K AI-процессор α7 Gen4 4K AI-процессор α7 Gen4 4K
AI Picture Pro (8K), AI Sound Pro AI Picture Pro, AI Sound Pro AI Picture Pro, AI Sound Pro AI Изображение, AI Звук AI Изображение, AI Звук
100% точность цветопередачи / цветовой объем 100% точность цветопередачи / цветовой объем 100% точность цветопередачи / цветовой объем 100% точность цветопередачи / цветовой объем 100% точность цветопередачи / цветовой объем
Низкий синий свет, без мерцания Низкий синий свет, без мерцания Низкий синий свет, без мерцания Низкий синий свет, без мерцания Низкий синий свет, без мерцания
Dolby Vision IQ / HDR10 Pro / HLG Dolby Vision IQ / HDR10 Pro / HLG Dolby Vision IQ / HDR10 Pro / HLG Dolby Vision IQ / HDR10 Pro / HLG Dolby Vision IQ / HDR10 Pro / HLG
8K 60P, 4K 120P, 4 x HDMI 2.1 * 4K 120P, 4 порта HDMI 2.1 * 4K 120P, 4 порта HDMI 2.1 * 4K 120P, 2x HDMI 2.1 * / 2x HDMI 2.0 * 4K 60P, 3 x HDMI 2.0 *
ALLM / eARC ALLM / eARC ALLM / eARC ALLM / eARC ALLM / eARC
VRR / NVIDIA G-Sync / FreeSync VRR / NVIDIA G-Sync / FreeSync VRR / NVIDIA G-Sync / FreeSync VRR / NVIDIA G-Sync / FreeSync
Оптимизатор игры / Панель управления / HGiG Оптимизатор игры / Панель управления / HGiG Оптимизатор игры / Панель управления / HGiG Оптимизатор игры / Панель управления / HGiG Оптимизатор игры / Панель управления / HGiG
Google Ассистент, Alexa, Airplay Google Ассистент, Alexa, Airplay Google Ассистент, Alexa, Airplay Google Ассистент, Alexa, Airplay Google Ассистент, Alexa, Airplay
Голосовое управление без помощи рук Голосовое управление без помощи рук Удаленный Удаленный Удаленный
WebOS 6.0, Magic Tap webOS 6.0, Magic Tap webOS 6.0, Magic Tap webOS 6.0 WebOS 6.0
ГДЕ КУПИТЬ ГДЕ КУПИТЬ ГДЕ КУПИТЬ ГДЕ КУПИТЬ ГДЕ КУПИТЬ

Прерывистый дефицит C1-ингибитора, связанный с рецессивным наследованием: функциональное и структурное понимание

  • 1.

    Davis, A.E., Lu, F. & Mejia, P. Ингибитор C1, многофункциональный ингибитор сериновой протеазы. Тромб. Гемост. 104 , 886–893 (2010).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 2.

    Зурав Б.Л. и Кристиансен С.С. Патофизиология и лежащие в основе HAE механизмы. Clin. Rev. Allergy Immunol. 51 , 216–229 (2016).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 3.

    Хофман, З. Л. М., Релан, А. и Хак, С. Е. Наследственные приступы ангионевротического отека: локальный отек в нескольких местах. Clin. Rev. Allergy Immunol. 50 , 34–40 (2014).

    Артикул Google ученый

  • 4.

    Longhurst, H. & Cicardi, M. Наследственный ангио-отек. Lancet Lond. Англ. 379 , 474–481 (2012).

    Артикул Google ученый

  • 5.

    Kalmár, L., Hegedüs, T., Farkas, H., Nagy, M. & Tordai, A. HAEdb: новая интерактивная база данных локус-специфических мутаций для гена ингибитора C1. Hum. Мутат. 25 , 1–5 (2005).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 6.

    López-Lera, A., Garrido, S., Roche, O. & López-Trascasa, M. Мутации SERPING1 в 59 семьях с наследственным ангионевротическим отеком. Мол. Иммунол. 49 , 18–27 (2011).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 7.

    Pappalardo, E., Zingale, L.C. & Cicardi, M. Повышенная экспрессия мРНК C1-ингибитора у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, получавших даназол. Immunol. Lett. 86 , 271–276 (2003).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 8.

    Gösswein, T. et al. . Спектр мутаций гена C1INH (SERPING1) у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. Cytogenet. Genome Res. 121 , 181–188 (2008).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 9.

    Розен, Ф.С., Пенски, Дж., Дональдсон, В. и Шараче, П. Наследственный ангионевротический отек: два генетических варианта. Наука 148 , 957–958 (1965).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 10.

    Парад, Р.Б., Крамер, Дж., Странк, Р. С., Розен, Ф. С. и Дэвис, А. Е. Дисфункциональный C1-ингибитор Та: делеция Lys-251 приводит к приобретению сайта N-гликозилирования. Proc. Natl. Акад. Sci. США 87 , 6786–6790 (1990).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 11.

    Зурав Б.Л. Наследственный ангионевротический отек. N. Engl. J. Med. 359 , 1027–1036 (2008).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 12.

    Blanch, A. et al. . Первый случай гомозиготной недостаточности ингибитора С1. J. Allergy Clin. Иммунол. 118 , 1330–1335 (2006).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 13.

    Büyüköztürk, S. et al . Турецкая семья с новой мутацией в промоторной области гена ингибитора С1. J. Allergy Clin. Иммунол. 123 , 962–964 (2009).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 14.

    Лопес-Лера, А. и др. . Новый случай дефицита гомозиготного С1-ингибитора предполагает роль Arg378 в контроле активации кининового пути. J. Allergy Clin. Иммунол. 126 , 1307–1310.e3 (2010).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 15.

    Верпи, Э. и др. . Исчерпывающее сканирование мутаций с помощью флуоресцентного анализа несоответствия обнаруживает новые корреляции генотип-фенотип при ангиодеме. Am. J. Hum. Genet. 59 , 308–319 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Бафунно, В. и др. . De novo гомозиготная мутация гена ингибитора С1 у пациента с наследственным ангионевротическим отеком. J. Allergy Clin. Иммунол. 132 , 748–750.e3 (2013).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 17.

    Геттинс, П. Г. У. и Олсон, С. Т. Ингибирующие серпины. Новое понимание их складывания, полимеризации, регулирования и очистки. Biochem. J. 473 , 2273–2293 (2016).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Руссель, Б. Д. и др. . Распутывая перипетии серпинопатий. FEBS J. 278 , 3859–3867 (2011).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 19.

    Whisstock, J. C. et al. . Серпины напрягают мышцы: II. Структурное понимание функций распознавания, полимеризации и транспорта целевой пептидазы. J. Biol. Chem. 285 , 24307–24312 (2010).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 20.

    Ломас, Д. А. и др. . Молекулярные мышеловки и серпинопатии. Biochem. Soc. Пер. 33 , 321–330 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21.

    Аулак К.С. и др. . Мутация шарнирной области в C1-ингибиторе (Ala436–> Thr) приводит к поведению, не подобному субстрату, и к полимеризации молекулы. J. Biol. Chem. 268 , 18088–18094 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 22.

    Элдеринг, Э., Верпи, Э., Роем, Д., Мео, Т. и Този, М. Замены СООН-конца в ингибиторе серпина С1, которые вызывают избыточное вставление петли и последующую мультимеризацию. J. Biol. Chem. 270 , 2579–2587 (1995).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Мэдсен, Д. Э. и др. . Присутствие полимеров С1-ингибитора в подгруппе пациентов, страдающих наследственным ангионевротическим отеком. PloS One 9 , e112051 (2014).

    ADS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 24.

    Verpy, E. et al. . Важнейшие остатки на карбокси-конце ингибитора С1 выявляются патогенными мутантами с нарушенной секрецией или функцией. J. Clin. Инвестировать. 95 , 350–359 (1995).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 25.

    Ирвинг, Дж. А., Пайк, Р. Н., Леск, А. М. и Уиссток, Дж. К. Филогения надсемейства серпинов: влияние паттернов сохранения аминокислот на структуру и функцию. Genome Res. 10 , 1845–1864 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 26.

    де Смет, Б. Дж. и др. . Клиренс человеческого нативного, протеолитически инактивированного ингибитора C1, связанного с протеиназой, у крыс. Кровь 81 , 56–61 (1993).

    PubMed Google ученый

  • 27.

    Cugno, M. et al. . Уровни в плазме комплексов С1-ингибитор и расщепленного С1-ингибитора у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. J. Clin. Инвестировать. 85 , 1215–1220 (1990).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Vinci, G. et al. . In vivo Биосинтез эндогенного и человеческого ингибитора C1 у трансгенных мышей: распределение в тканях и совместная локализация их экспрессии. J. Immunol. Балтим. Md 1950 169 , 5948–5954 (2002).

    CAS Google ученый

  • 29.

    Fra, A. M. и др. . Три новых варианта дефицита альфа1-антитрипсина помогают определить С-концевую область, регулирующую конформационные изменения и полимеризацию. PLoS ONE 7 (2012 г.).

  • 30.

    Ghannam, A. et al. . Активация контактной системы у пациентов с HAE и нормальной функцией ингибитора C1. Immunol. Allergy Clin. North Am. 33 , 513–533 (2013).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 31.

    Эллис, Р. Дж. Макромолекулярное скопление: важный, но игнорируемый аспект внутриклеточной среды. Curr. Opin. Struct. Биол. 11 , 114–119 (2001).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 32.

    Минтон, А. П. Влияние макромолекулярного краудинга на стабильность и состояние ассоциации белков: прогнозы и наблюдения. J. Pharm. Sci. 94 , 1668–1675 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Циммерман, С. Б. и Трач, С. О. Оценка концентраций макромолекул и исключенные объемные эффекты для цитоплазмы Escherichia coli. J. Mol. Биол. 222 , 599–620 (1991).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Захеди Р., Аулак К. С., Элдеринг Э.И Дэвис, А. Е. Характеристика ингибитора C1-Ta. Дисфункциональный C1INH с делецией лизина 251. J. Biol. Chem. 271 , 24307–24312 (1996).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Huang, X. et al. . Молекулярный механизм дефицита Z α1-антитрипсина. J. Biol. Chem. 291 , 15674–15686 (2016).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Каррелл Р. В. и Ломас Д. А. Конформационные заболевания. Lancet Lond. Англ. 350 , 134–138 (1997).

    CAS Статья Google ученый

  • 37.

    Fra, A. et al. . Полимеры Z α1-антитрипсина секретируются в клеточных моделях болезни. Eur. Респир. J. 47 , 1005–1009 (2016).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 38.

    Тан, Л. и др. . Циркулирующие полимеры при дефиците α1-антитрипсина. Eur. Респир. J. 43 , 1501–1504 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 39.

    Миранда, Э. и др. . Патологический Тренто-вариант альфа-1-антитрипсина (E75V) демонстрирует неклассическое поведение во время полимеризации. FEBS J. 284 , 2110–2126 (2017).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Ямасаки М., Сендалл Т. Дж., Пирс М. К., Уиссток Дж. К. и Хантингтон Дж. А. Молекулярные основы дефицита α1-антитрипсина, выявленные структурой тримеров с заменой доменов. EMBO Rep. 12 , 1011–1017 (2011).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 41.

    Madsen, D. E., Sidelmann, J. J., Biltoft, D., Gram, J. & Hansen, S. Полимеры C1-ингибитора активируют FXII-зависимую калликреин-кининовую систему: значение для роли в наследственном ангионевротическом отеке. Biochim. Биофиз. Acta 1850 , 1336–1342 (2015).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Parmar, J. S. et al. . Полимеры альфа (1) -антитрипсина являются хемотаксическими для нейтрофилов человека: новая парадигма патогенеза эмфиземы. Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 26 , 723–730 (2002).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 43.

    Циммерман, С. Б. и Минтон, А. П. Макромолекулярное скопление: биохимические, биофизические и физиологические последствия. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 22 , 27–65 (1993).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 44.

    Спид М. А., Ван Д. И. и Кинг Дж. Специфическая агрегация частично свернутых полипептидных цепей: молекулярная основа состава телец включения. Nat.Biotechnol. 14 , 1283–1287 (1996).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 45.

    О’Рейли, М.С., Пири-Шеперд, С., Лейн, В.С. и Фолкман, Дж. Антиангиогенная активность расщепленной конформации серпинового антитромбина. Наука 285 , 1926–1928 (1999).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 46.

    Corral, J. и др. . Мутации в затворной области антитромбина приводят к образованию связанных с дисульфидом димеров и тяжелому венозному тромбозу. J. Thromb. Гемост. 2 , 931–939 (2004).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 47.

    Fra, A., Yoboue, E. D. & Sitia, R. Цистеины как окислительно-восстановительные молекулярные переключатели и мишени заболевания. Фронт. Мол. Neurosci. 10 , 167 (2017).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Ronzoni, R. et al. . Аберрантное дисульфидное связывание способствует удержанию в ЭР вариантов с дефицитом альфа1-антитрипсина. Hum. Мол. Genet. 25 , 642–650 (2016).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 49.

    Konings, J. et al. .Текущая контактная активация у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. PLOS ONE 8 , e74043 (2013).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 50.

    Quastel, M., Harrison, R., Cicardi, M., Alper, C.A. & Rosen, F. S. Поведение in vivo нормального и дисфункционального ингибитора C1 у здоровых субъектов и пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. Дж.Clin. Инвестировать. 71 , 1041–1046 (1983).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 51.

    Martínez-Martínez, I. et al. . Инфекционная полимеризация конформационно нестабильных мутантов антитромбина может играть роль в клинической серьезности дефицита антитромбина. Мол. Med. 18 , 762–770 (2012).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Агуцци А. и Калелла А. М. Прионы: агрегация белков и инфекционные заболевания. Physiol. Ред. 89 , 1105–1152 (2009).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 53.

    Hofman, Z. L.M. et al., . Приступы ангионевротического отека у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком: местные проявления процесса системной активации. J. Allergy Clin. Иммунол. 138 , 359–366 (2016).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 54.

    Ghannam, A. et al. . Функция ингибитора C1 с использованием протеаз контактной фазы в качестве мишени: оценка инновационного анализа. Аллергия 70 , 1103–1111 (2015).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 55.

    Решеф А. и др. . Рекомбинантный человеческий ингибитор C1 для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека: пилотное исследование. Аллергия 68 , 118–124 (2013).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 56.

    Nussberger, J., Cugno, M., Cicardi, M. & Agostoni, A. Местная генерация брадикинина при наследственном ангионевротическом отеке. J. Allergy Clin. Иммунол. 104 , 1321–1322 (1999).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 57.

    Джарадат, С.А. и др. . Наследственный ангионевротический отек в иорданской семье с новой миссенс-мутацией в N-концевом домене C1-ингибитора. Мол. Иммунол. 71 , 123–130 (2016).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 58.

    Nuijens, J.H., Huijbregts, C.C., van Mierlo, G.M. & Hack, C.E. Инактивация ингибитора C-1 протеазами: демонстрация моноклональным антителом неодетерминанта на инактивированном, не входящем в комплекс ингибиторе C-1. Иммунология 61 , 387–389 (1987).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Nuijens, J.H. et al. . Количественное определение плазменных комплексов XIIa-Cl (-) — ингибитор и калликреин-Cl (-) — ингибитор при сепсисе. Кровь 72 , 1841–1848 (1988).

    CAS PubMed Google ученый

  • 60.

    Монье, Н. и др. . Характеристика нового мутанта ингибитора C1 у пациента с гепатоцеллюлярной карциномой. Мол. Иммунол. 43 , 2161–2168 (2006).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 61.

    Bos, I.G.A. et al. . Рекомбинантный человеческий C1-ингибитор, продуцируемый Pichia pastoris, обладает такой же ингибирующей способностью, как и плазменный C1-ингибитор. Biochim. Биофиз. Acta 1648 , 75–83 (2003).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 62.

    Моррисон, Дж. Ф. и Уолш, К. Т. Поведение и значение ингибиторов ферментов с медленным связыванием. Adv. Энзимол. Relat. Районы Мол. Биол. 61 , 201–301 (1988).

    CAS PubMed Google ученый

  • 63.

    Schechter, N. M. & Plotnick, M. I. Измерение кинетических параметров, опосредующих ингибирование протеазы-серпина. Методы Сан-Диего, Калифорния 32 , 159–168 (2004).

    CAS Статья Google ученый

  • 64.

    Stein, P. E., Tewkesbury, D. A. & Carrell, R. W. Овальбумин и ангиотензиноген не содержат серпиновых конформационных изменений S-R. Biochem. J. 262 , 103–107 (1989).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 65.

    ван ден Берг, Б., Уэйн, Р., Добсон, К. М. и Эллис, Р. Дж. Макромолекулярное скопление нарушает кинетику рефолдинга белков: последствия для складывания внутри клетки. EMBO J. 19 , 3870–3875 (2000).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 66.

    Хомчаудхури, Л., Сарма, Н. и Сваминатан, Р. Влияние краудинга декстранами и фиколлами на скорость гидролиза, катализируемого щелочной фосфатазой: исследование в зависимости от размера. Биополимеры 83 , 477–486 (2006).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 67.

    Кузнецова, И. М., Туроверов, К. К., Уверский, В. Н. Что макромолекулярное краудинг может сделать с белком. Внутр. J. Mol. Sci. 15 , 23090–23140 (2014).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 68.

    Бос, И. Г. А., Хак, К. Э. и Абрахамс, Дж. П. Структурные и функциональные аспекты C1-ингибитора. Иммунобиология 205 , 518–533 (2002).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 69.

    Лысков С. и Грей Дж. Дж. Сервер RosettaDock для локального белок-белкового стыкования. Nucleic Acids Res. 36 , W233–238 (2008).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 70.

    Уэбб Б. и Сали А. Сравнительное моделирование структуры белков с помощью MODELLER. Curr. Protoc. Биоинформа. 54 (5), 6.1–5.6.37 (2016).

    Google ученый

  • 71.

    Weinkam, P., Pons, J. & Sali, A. Структурная модель аллостерии предсказывает связь между удаленными участками. Proc. Natl. Акад. Sci. США 109 , 4875–4880 (2012).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 72.

    Петтерсен, Э. Ф. и др. . UCSF Chimera — система визуализации для поисковых исследований и анализа. J. Comput. Chem. 25 , 1605–1612 (2004).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • ARC c1 TECH & SPECS — DAYLIGHT CYCLE CO.

    Arc c1 Tech & Specs

    Arc c1 Технические характеристики

    Premium ARC c1 Детали и функции Race в комплекте

    • Интегрированная гарнитура с углеродной верхней крышкой и Ti -Корпуса подшипников с нитридным покрытием
    • Подшипники нижнего кронштейна премиум-класса с индивидуальными пылезащитными колпачками
    • Керамическое покрытие 7075 Зажим сиденья QR, обработанный на станке с ЧПУ
    • Сплав с керамическим покрытием Шпилька подседельного штыря Медь
    • Титановые болты для выдвижных вертикальных дроп-аутов
    • Титановые натяжные болты для сдвижных вертикальных дроп-аутов
    • Прокладка внутренней верхней трубы для стандартного тормозного троса / шланга гидравлического дискового тормоза
    • Внутреннее седло Направляющая для шланга гидравлического дискового тормоза на рамах только для дисков

    Proprieta ry Гидроформованный и конический набор трубок 6061-T6

    Изготовленный на заказ для дневного света, наш набор трубок ARC c1 превратился в один из самых ярких и гладких силуэтов, которые когда-либо украшали гоночную трассу.Все в дизайне правильное, одновременно классическое и ультрасовременное — с геометрией и более низким центром тяжести, которые идеально сочетаются с современными передовыми навыками гонщиков и более техническими трассами. Но дело не только в трубках, которые вы видите. С Daylight хороший дизайн велосипеда — это в равной степени то, чего вы не видите — отрицательное пространство, образованное между формами труб, а также сами линии рамы.

    Тем не менее, что бы нас не волновала форма, набор трубок ARC c1 также был разработан для функциональной выигрышной функции, поскольку концы труб увеличенного размера также обеспечивают большую площадь сварки.Точно так же то, что находится внутри трубок, так же важно, как и то, что снаружи, поскольку все наши основные трубки — верхняя, нижняя и седельная — имеют внутреннюю стыковку. Более толстые стенки в точках сварки сужаются к все более тонким стенкам в центре, что делает Arc c1 невероятно прочным, жестким — с потрясающим откликом ACCELERATION — и легким.

    В Daylight нашей целью для рамы Корбена Шарры была конструкция, которая обладала бы прочностью и легкостью карбона, но с более живыми и плавными ходовыми качествами алюминия.По словам Корбена, ARC c1 «… превзошел все мои ожидания».

    Построен вручную на Золотом побережье Калифорнии

    Мы говорим это не для того, чтобы размахивать флагом. Мы говорим это, потому что рама ручной сборки является особенной, и тот факт, что мы создаем ее здесь, дает нам такой вид надзора и контроля качества, который возможен только тогда, когда мы работаем с каждой рамой от изготовления до отделки и доставки. Для создания гоночной рамы премиум-класса критически важно начать с комплекта труб премиум-класса. Но именно то, как трубы соединены вместе, в конечном итоге определяет разницу между средней рамой и исключительной рамой.Серийно производимые рамы почти всегда обрабатываются машиной, что приводит к более широким зазорам там, где одна труба соединяется с другой. Затем этот зазор должен быть заполнен сварным швом. Не велика и часто суть будущих проблем. Однако ручная сборка ARC c1 выполняется вручную, практически не оставляя зазоров между трубками, и сопровождаются красивыми непрерывными сварными швами — каждая рама представляет собой отдельное произведение искусства, созданное с абсолютной ЦЕЛОСТНОСТЬЮ .

    Коническая головная труба и кожух нижнего кронштейна BB90

    Коническая головная труба ARC c1 и кожух нижнего кронштейна BB90 изготовлены с высокой точностью из цельной алюминиевой заготовки и обладают рядом важных преимуществ.

    Наша коническая рулевая колонка имеет очевидную способность вмещать вилку с конической рулевой колонкой — 1,5 дюйма — на короне — для дополнительной прочности и жесткости. Коническая рулевая колонка и совместимый комплект головок также используют большой нижний подшипник, повышающий плавность хода и производительность даже в сочетании с обычной вилкой 1 1/8 дюйма и рулевым колесом. Большая телескопическая форма рулевой колонки также обеспечивает большую площадь сварного шва для соединения верхней и нижней труб, дополнительно увеличивая прочность передней части и рулевого управления. CONTROL .

    Когда дело дошло до корпуса каретки, мы почти сразу рассмотрели конфигурацию BB90. Он показал себя на спуске за пробежкой, и мы испытали те же преимущества на трассе BMX и SX. Корпус BB шире и большего диаметра со встроенными подшипниками означает снова намного больше алюминия на стыке нижней трубы, подседельной трубы и цепных перьев — структурного ядра рамы, которое должно выдерживать самые большие нагрузки и обеспечивать прочную устойчивость .

    Чтобы упростить сборку, наш ARC c1 даже оснащен нашей интегрированной гарнитурой Daylight Carbon, включая нижние направляющие для рулевых труб 1,5 «и 1 1/8» для рам Expert XL / Expert 24 и больше, а также обе 1 дюйм и 1 1/8 дюйма для рам Expert / Junior 24 и меньше. Все ARC c1 также поставляются с высококачественными герметичными подшипниками каретки, уже запрессованными в корпус BB90 BB. Керамические подшипники BB доступны в качестве обновления.

    Прецизионные сдвижные вертикальные выпадения со встроенным регулятором натяжения (и опциональным креплением для дискового тормоза)

    (содержание будет готово)

    Размеры и геометрия Arc c1

    A . Диаметр головной трубы B. Длина головной трубы C. Угол наклона головки D. Зона наездника E. BB Высота F. Цепная опора до середины G. Угол подседельного штыря H. Длина подседельной трубы I. Диаметр седельной трубки J. Длина верхней трубки K. Достигает л. Диаметр обода М. Вес

    Паттерны распознавания эпитопов C1 / C2, участвующих в Fc-опосредованном ответе на ВИЧ-1 Естественная инфекция и испытание вакцины RV114

    ВВЕДЕНИЕ

    Вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) уникален как вирус, поскольку он сочетает в себе две характеристики, что делает его почти всегда смертельным при отсутствии лечения и, за двумя исключениями, неизлечимым: высокая частота мутаций и способность интегрироваться в клеточную ДНК и образовывать скрытый резервуар.Это оставляет иммунной системе только два варианта: полностью заблокировать инфекцию или удалить все инфицированные клетки. Одним из основных механизмов, с помощью которого иммунная система может потенциально выполнять последнее, является антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), когда антитела, распознающие вирус, служат мостом к иммунной системе для уничтожения инфицированных клеток. Тример гликопротеина оболочки ВИЧ-1 (Env), гетеродимер gp41-gp120, является единственным универсально экспонируемым вирусным белком на поверхности ВИЧ-1 и, следовательно, единственной мишенью, доступной для распознавания иммунной системой.Env изменяет конформацию, чтобы облегчить проникновение вируса при связывании с CD4 на Т-клетках-мишенях. Это приводит к экспонированию высококонсервативных CD4-индуцируемых (CD4i) эпитопов в константной области 1 и 2 (C1 / C2) gp120, известной как область кластера A, которая содержит ненейтрализующие (по оценке с использованием анализов, измеряющих прямую нейтрализацию) но мощные эпитопные мишени ADCC для антител (1–5). Эпитопы кластера А становятся экспонированными при запуске Env с помощью CD4 на клеточной поверхности и, следовательно, доступны для распознавания антител во время процесса проникновения вируса при активной инфекции популяции Т-клеток CD4 + и при межклеточном распространении (1, 6–9).Хорошо задокументировано, что антитела против кластера A индуцируются в ходе естественной инфекции и вносят значительную часть в общую активность ADCC сывороток инфицированных людей (1, 4, 10–13). В последние годы несколько моноклональных антител (mAb), специфичных для области кластера A, были выделены от субъектов с естественной инфекцией, что позволило провести структурный анализ и точное картирование эпитопа в этой области. Прототипы антител для этой области включают A32 и C11 (14, 15), mAb, которые распознают отдельные неперекрывающиеся эпитопы (15, 16).В последние годы мы рассмотрели структуру и функцию A32 и других антител, выделенных от ВИЧ-1-инфицированных субъектов, которые перекрывают A32 и C11 в связывании с Env (2–5). В отличие от A32, где структура эпитопа определялась кристаллографией его комплекса антигенсвязывающий фрагмент (Fab) -антиген (3), эпитоп C11 был картирован косвенно с помощью структурного анализа C11-подобного антитела N12-i3 (5). Эта структура обнаруживает уникальное свойство N12-i3 и, следовательно, C11, в том, что они связываются с N-концом gp120 в ранее невидимой 8-нитевой β-сэндвич-конформации.Интересно, что наши и другие функциональные исследования однозначно показывают, что антитела, распознающие область кластера A, способны индуцировать цитолиз клеток-мишеней, покрытых gp120 (1, 2, 9, 10) и ВИЧ-инфицированных клеток, которые сохраняют CD4 на своей поверхности или запускается миметиками CD4 (17–21), что подтверждает их потенциал для терапевтического или профилактического лечения инфекции ВИЧ-1. Область кластера A также недавно была вовлечена в снижение риска инфицирования в ALVAC-HIV / AIDSVAX-B / E RV144 испытание вакцины, единственное испытание на сегодняшний день, которое привело к значительной эффективности вакцины (31.2%) (22), и это впервые продемонстрировало, что вакцинация может защитить людей от инфекции ВИЧ-1. Защита в испытании вакцины против RV144 была обусловлена ​​образованием gp120-специфических антител с ограниченной нейтрализующей активностью в присутствии очень умеренных цитотоксических Т-клеточных ответов (22, 23). Интересно, что у реципиентов вакцины с низким уровнем IgA ADCC — вместе с другими переменными — коррелировал со сниженным риском инфекции, предполагая, что ADCC, возможно, способствовал защите (23).Картирование эпитопов антител, индуцированное в испытании, показало узкую специфичность с большей частью ответов ADCC, нацеленных на эпитопы внутри петли V2 (24) и кластера A (25) gp120. Девятнадцать из 20 mAb к CD4i, выделенных из B-клеток памяти 6 вакцинированных лиц, нацелены на конформационные, блокирующие A32 эпитопы в кластере A-области и опосредуют ADCC, но не нейтрализовали напрямую вирус в анализе псевдовирус-TZM-bl (25). Последующие исследования продемонстрировали, что индуцированные вакциной IgA плазмы и mAb кластера A изотипа IgA от реципиентов вакцины блокировали эффекторные функции ADCC на инфицированных CD4 + Т-клетках-мишенях Env IgG ВИЧ-1 (26).Кластер A-специфических антител, синергизируемых с вакцино-индуцированными антителами, опосредующими ADCC петли V2, в уничтожении клеток-мишеней с помощью ADCC (27). Интересно, что эти антитела также были способны проявлять активность ADCC против клад, которые не были представлены в иммуногене вакцины. Кроме того, результаты недавнего последующего исследования RV144, называемого RV305 (регистрационный номер ClinicalTrials.gov NCT01435135), в котором подгруппа вакцинированных против RV144 была снова иммунизирована теми же компонентами вакцины RV144, показали, что A32-подобные ответы ADCC индуцировали вакцина ALVAC / AIDSVAX B / E может быть эффективно усилена.Сыворотки субъектов RV305 были способны к эффективному ADCC, и несколько изолированных A32-подобных mAb показали повышенную активность и широту по сравнению с таковыми A32 и mAb, выделенными от субъектов RV144 (28). Специфичность антител RV144 к области кластера A оценивалась на основе конкуренция за связывание с антигеном Env с Fab A32 (25), в то время как конкуренция с C11 не тестировалась. Чтобы лучше понять эпитопную специфичность антикластерного A ответа, индуцированного в этом испытании, мы определили кристаллические структуры комплекса Env-антиген-Fab двух кластерных A-антител RV144, CH54 и CH55.Кроме того, чтобы проанализировать, как специфичность индуцированного вакциной ответа антикластера A по сравнению со специфичностью антикластерного ответа A, индуцированного при естественной инфекции, мы решили кристаллическую структуру антигенного комплекса gp120 C11, таким образом определяя распознавание сайт второго прототипа антитела кластера области А. Наконец, мы применили подход комбинированной флуоресцентной резонансной спектроскопии с переносом энергии и корреляционной флуоресценции (FRET-FCS) (3) для получения данных, которые в сочетании с информацией, полученной в результате структурных исследований, позволили нам картировать сайты распознавания Env 5 дополнительных антител кластера A. выделен от вакцинированных против RV144.В целом, наши результаты определяют различия в сайтах / конформациях Env, на которые нацелены антитела кластера А, индуцированные при естественной инфекции, по сравнению с теми, которые индуцируются схемами вакцинации в испытаниях вакцин против RV144 и RV305. Эпитопы кластера А от естественной инфекции и вакцинации только частично перекрывают индуцированный вакциной ответ, в значительной степени смещенный в сторону эпитопов внутри 7-цепочечного β-сэндвича внутреннего домена gp120.

    ОБСУЖДЕНИЕ

    Эффекторные функции Fc антител, такие как антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), были связаны с защитой от инфекции ВИЧ-1, при этом некоторые из самых сильных ADCC против мишеней проникновения ВИЧ-1 были сопоставлены с областью C1 / C2 кластера A из gp120 в Env.Область кластера A была впервые описана (1) как сайт связывания для CD4-индуцибельных (CD4i) антител, выделенных из естественной инфекции, которые конкурировали за связывание с CD4-запускаемым gp120 с mAb A32 или C11, двумя антителами, выделенными от инфицированных людей в начало 90-х (14, 15). Эти антитела были способны проявлять сильную активность ADCC в анализе RFADCC клеток-мишеней, сенсибилизированных gp120 или инактивированными AT2 вирионами (1, 29). Первоначальная оценка эпитопа на основе конкурентного ELISA показала, что эпитопы A32 и C11 не перекрывались и были локализованы на интерактивной поверхности gp41 gp120.MAb к CD4i, описанные Guan et al. (1) позже были отнесены к A32-подобным (если они конкурировали за связывание антигена только с A32), C11-подобным (если они конкурировали за связывание антигена только с C11) или как гибрид A32 / C11 (если они конкурировали за антиген связывание как с A32, так и с C11). Чтобы лучше понять молекулярные детали этих важных мишеней ADCC, мы определили структуры A32 и нескольких A32-подобных антител, описанных в ссылке 1, в комплексе с антигеном gp120 (2–4). Эти исследования подтвердили, что область эпитопа A32 включает остатки мобильных слоев 1 и 2 внутреннего домена gp120 в CD4-связанной конформации gp120 на окклюзированной (в пределах нативного, нетриггерного тримера Env ВИЧ-1) поверхности gp120.Область gp120, которая соответствует формирующемуся эпитопу A32, расположена в центре триггерного тримера Env ВИЧ-1 и участвует во взаимодействиях с gp41. Здесь, чтобы продолжить структурную характеристику эпитопов кластера A, мы описываем эпитоп C11, второго прототипа антитела области кластера A, изолированного от естественной инфекции. C11, аналогично ранее охарактеризованному C11-подобному антителу N12-i3 (5), распознает эпитоп в 8-цепочечной конформации β-сэндвича внутреннего домена gp120.8-я цепь 8-ми нитевого β-сэндвича, который является символом эпитопа C11, образована N-концом gp120, который загибается назад, стыкуясь с 7-нитевой конформацией β-сэндвича. Подобно эпитопам в области A32, эпитоп C11 скрыт в интерфейсе gp120-gp41 нетриггерного нативного тримера Env ВИЧ-1. Однако, в отличие от области A32, которая в своей зарождающейся форме участвует во взаимодействиях с gp41, область C11 может образоваться только после того, как gp120 отделится от тримера, потому что N-конец заблокирован застежкой gp41 внутри тримера (33 ).Различие в расположении и конформации участков gp120, которые образуют возникающие эпитопы A32 и C11, позволяет предположить, что эти антитела действуют на разных стадиях раскрытия тримера Env ВИЧ, индуцированного вовлечением CD4. Эпитоп A32, скорее всего, экспонируется раньше эпитопа C11, поскольку он требует меньшего количества перестроек тримеров Env, которые, скорее всего, происходят на начальных этапах опосредованного CD4 раскрытия тримера Env. Это открытие, однако, требует некоторой движущей силы, такой как CD4, связанный с клеточной поверхностью; одного растворимого CD4 недостаточно для экспонирования этих эпитопов в тримере (2–4, 36).С другой стороны, структурные ограничения эпитопа C11 предполагают, что он требует полного растворения тримера, так как добавление N-конца к β-сэндвичу внутреннего домена требует высвобождения N-конца из кламмера gp41 (5). В испытании вакцины RV144, единственном испытании вакцины против ВИЧ-1, которое продемонстрировало какую-либо эффективность против инфекции ВИЧ-1, риск инфицирования обратно коррелировал с ADCC в присутствии низких титров Env-специфических IgA. Антитела, индуцированные вакциной, картированы в петле gp120 V2 и областях gp120, перекрывающихся с сайтом связывания A32, антикластерного антитела A, индуцированного при естественной инфекции (24, 25).V2 и A32-подобные антитела синергизируются, обеспечивая уровни ADCC, сравнимые с наблюдаемыми в плазме вакцинированных (27). Поскольку специфичность антител к RV144 структурно не охарактеризована, мы провели систематический анализ их тонких эпитопных специфичностей и сравнили их со специфичностями, индуцированными естественной инфекцией. Мы также сравнили их с антителом к ​​кластеру A RV305 DH677.3 (28). Нам удалось определить кристаллические структуры антигенных комплексов двух антител к RV144, CH54 и CH55, и картировать эпитопы пяти дополнительных антител к RV144 с помощью FRET-FCS.CH54 и CH55, аналогично DH677.3, связывают внутренний домен gp120 и включают в свои эпитопы части 7-цепочечного β-сэндвича gp120 и мобильных слоев внутреннего домена 1 и 2. Хотя они почти накладываются друг на друга в том, как они связывают gp120, ни один из них не перекрывается полностью ни с C11, ни с A32; вместо этого их связывание находится посередине между ними, с элементами как β-сэндвича (эпитоп C11), так и слоев 1 и 2 внутреннего домена (эпитоп A32). В комплексах антигенов, определенных с помощью рентгеновской кристаллографии, ни одно из антител, индуцированных вакциной, не включает N-конец gp120 в своем эпитопе; во всех случаях эпитоп образован 7-цепочечной конформацией β-сэндвича внутреннего домена, а не 8-цепочечной конформацией, которая характерна для эпитопа C11.Интересно, что как в испытании вакцины RV144, так и в последующем испытании вакцины RV305 использовались одни и те же иммуногены, которые состояли из праймирования ALVAC-HIV (vCP1521) с полноразмерным gp120 и Gag, за которым следовала бустерная иммунизация белка AIDSVAX B / E gp120 с N-концевая делеция 11-аминокислот (del11gp120). Бустер-протеин вводили в 4 дозах в течение 24 недель и состояли из белка gp120, лишенного N-конца gp120, который необходим для образования 8-нитевого β-сэндвича и эпитопа C11. Единственный иммуноген, который мог вызвать ответ C11-подобного эпитопа, полноразмерный gp120, был введен только в первичную ДНК ALVAC-HIV, так как иммуноген-бустер-протеин AIDSVAX B / E не содержал N-концевых 11 аминокислот, которые образуют 8-я β-цепь (37).Это указывает на возможность того, что антитела из испытаний как RV144, так и RV305, хотя, вероятно, первоначально были индуцированы праймом ALVAC-HIV (vCP1521), созревали в результате последующего усиления с помощью усеченных вариантов белка AIDSVAX gp120. Хотя ни одно из индуцированных вакциной антител напрямую не включает N-конец gp120 для образования своего эпитопа в антигенном комплексе, определенном с помощью рентгеновской кристаллографии, наши анализы моделирования и связывания показывают, что mAb DH677.3 и CH55, но не CH54, способны к распознают и связываются с управляемым CD4 ядром gp120 с N-концом в его 8-цепочечной β-сэндвич-конформации.Данные по связыванию с клетками, покрытыми gp120, показывают очень похожие паттерны связывания для CH55 и DH677.3, с сильным связыванием с целым gp120 и ядром gp120 e и сниженным, но все же сильным связыванием с ядром e с добавленными N- и C-концами, стабилизированными в конформация C11 дисульфидной связью от C-31 до C-80. Структурные сравнения показывают, что и CH55, и DH677.3, но не CH54, могут вмещать 8-мицепочечную β-сэндвич-конформацию, как видно в антигенном комплексе N12-i3-gp120, без стерических конфликтов.Это указывает на то, что CH55 и DH677.3 в первую очередь нацелены на 7-мицепочечный β-сэндвич внутреннего домена gp120, но могут выдерживать конформацию 8-мицепочечного β-сэндвича, распознаваемую C11 и другими C11-подобными антителами. Ранее мы показали (5), что 8-мицепочечная β-сэндвич-конформация внутреннего домена gp120, символизирующая эпитоп C11, требует высвобождения N-конца gp120 от взаимодействий с промотором gp41 в тримере Env и, следовательно, является наиболее распространенной. вероятно, образуется на поздних стадиях CD4-индуцированной структурной перестройки тримера, которая происходит на клетке-мишени во время проникновения вириала или на свежеинфицированных клетках до того, как CD4 подвергнется подавлению (33).Напротив, 7-цепочечный β-сэндвич полностью формируется в тримере Env, и его воздействие на распознавание антителами зависит от структурных перестроек, вызванных начальными контактами Env с рецептором CD4 хозяина. Теоретически это может давать индуцированные вакциной антитела. функциональное преимущество перед естественно индуцированными антителами в отношении «окна возможностей», в котором они могут быть нацелены на новые клеточные инфекции. Наши результаты показывают, что mAb CH55 и DH677.3, вызванные RV144 и RV305, могут связывать обе конформации, подразумевая, что они могут функционировать в течение более длительного периода «окна возможностей» в процессе входа или на только что инфицированных клетках до того, как будет снижена регуляция CD4.Это может дать им преимущество перед типичными C11-подобными антителами, зависящими от конформации 8-мицепочечных β-сэндвич-конформаций, которые ограничены более поздними стадиями процесса проникновения. Напротив, RV144 mAb CH54, которое плохо переносит конформацию 8-цепочечного β-сэндвича, может связываться хуже на более поздних стадиях проникновения. Интересно, что способность связывать различные конформации CD4i Env, по-видимому, коррелирует с эффективностью и широтой антител кластера A в их способности вызывать ADCC в двух разных системах: одна предназначена для анализа уничтожения при начальном связывании вируса (анализ RFADCC, покрытый gp120 [29] ]), а другой — во время активной вирусной инфекции (анализ люциферазы с клетками, инфицированными Nef-дефицитными IMC [24, 27]).Репортерный ген люциферазы, используемый в вирусе IMC, вызывает снижение экспрессии Nef и, следовательно, повышение экспрессии CD4 по сравнению с естественным подавлением, индуцированным вирусом (38). Однако ранее было определено, что Vpu способен в некоторой степени компенсировать недостаток Nef, поскольку антитела к CD4i не могут связываться с большими участками поверхности оболочки (39). В анализе RFADCC с покрытием gp120 уровни индуцированного ADCC были одинаковыми для всех тестируемых антител, за исключением CH54, действующего только при более высокой концентрации антител.Напротив, гораздо более разнообразные уровни ADCC наблюдались в анализе инфицированных люциферазой клеток. В моделях, инфицированных как CEM235, так и несовпадающих с кладой, инфицированных BaL, индуцированное RV305 антитело DH677.3 опосредовало самые высокие уровни лизиса в самом широком диапазоне концентраций. Вызванные RV144 антитела CH54 и CH55 имели более низкую ADCC, чем как DH677.3, так и антитела, индуцированные во время естественной инфекции — A32 и C11. Различия между этими двумя отдельными анализами, вероятно, связаны с тем фактом, что RFADCC представляет только одну конформацию CD4-связанного gp120, в то время как инфицированные клетки представляют собой набор конформаций антигена, где эпитопы кластера A могут быть полностью или только частично доступны, в зависимости от природа инициирующего CD4 события, опосредованного CD4, остающимся в клетке, инфицированной Nef-дефицитными IMC.Кроме того, геометрия того, как эти тримеры Env, запускаемые CD4, прикрепляются к поверхности инфицированной клетки, может варьироваться, что усложняет представление эпитопа кластера A на поверхности инфицированной клетки. В соответствии с нашими данными, DH677.3, как было показано, опосредует наиболее сильную и широкую активность ADCC среди антител против кластера A, выделенных от вакцинированных против RV305 (28).

    Взятые вместе, эти данные указывают на возможность того, что эффективность и ширина кластера A антител, нацеленных на β-сэндвич-область внутреннего домена gp120, может быть продиктована способностью захватывать вирионы / ВИЧ-инфицированные клетки на разных стадиях входа / CD4. -запускаемые конформации Env.Интересно, что из индуцированных вакциной антител DH677.3 показал самое сильное связывание со всеми тремя протестированными ядрами gp120, представляющими различные конформации Env. Это коррелировало с наиболее сильным ADCC в анализе инфицированных люциферазой клеток, в котором гетерогенность конформации эпитопа выше. Напротив, анализы связывания показали, что в отличие от CH55 и DH677.3, CH54 по существу неспособен связываться с ядром gp120 e , стабилизированным в конформации, связанной с C11, а структурный анализ указывает на конфликты с gp120 N-концом 8- скрученный β-сэндвич наблюдается как в конформациях, связанных с C11, так и в N12-i3 gp120.Это может вносить вклад в более низкую ADCC-активность CH54, что наиболее четко наблюдается в модели, инфицированной CM235, соответствующей кладе. Интересно, что три из пяти антител к RV144, которые мы тестировали на эпитопную специфичность с использованием FRET-FCS, показали профили, аналогичные профилям CH55, что указывает на то, что они распознают перекрывающиеся эпитопы. Напротив, только одно антитело было похоже на CH54, и только одно показало полное перекрытие с C11.

    Воздействие эпитопов кластера А на тримеры Env ВИЧ-1 строго зависит от CD4; они образуются и становятся доступными для связывания антител при взаимодействии тримера в комплексе с CD4 клеточной поверхности.Эпитопы также могут воздействовать на инфицированные клетки путем запуска CD4, остающегося на поверхности клетки после инфицирования, или с помощью смеси небольших CD4-миметических соединений и антител, специфичных для корецепторов (17, 21, 40, 41). Интересно, что существующие данные указывают на то, что эпитоп A32 также только частично формируется внутри полноразмерного мономерного gp120, поскольку вторичные структурные элементы, необходимые для его сборки, такие как спираль α1, не образуются / не стабильны, если gp120 не образует комплекс с растворимым CD4 ( 4).C11 и CH55 кристаллизовались в отсутствие CD4-миметика M48U1. Напротив, CH54 и DH677.3 кристаллизовались в его присутствии, даже если они в значительной степени перекрывают CH55 при связывании с антигеном Env. В то время как в интактном тримере Env каждый требует, чтобы CD4 экспонировал свои эпитопы, в контексте мономерного gp120 эти конформации эпитопа, по-видимому, не зависят от CD4. CH54, CH55 и DH677.3 связываются с 7-цепочечным β-сэндвичем внутреннего домена gp120 и непосредственно прилегающими областями, что означает, что эта структурная особенность является основным компонентом иммуногена вакцины.Канонический эпитоп A32, который состоит в основном из мобильных слоев 1 и 2 внутреннего домена gp120 в их CD4-связанной конформации, может быть менее хорошо представлен либо в прайм-пакете ALVAC-HIV (vCP1521), либо в бусте белка AIDSVAX, поскольку оба они содержат только мономерный неуправляемый (в контексте связывания CD4) gp120 в качестве компонентов. Таким образом, для вызова канонического A32-подобного ответа антител путем вакцинации, вероятно, потребуется другой иммуноген. плацебо.Это испытание проводилось в Южной Африке с тем же режимом прайм-буста, что и RV144, но с измененными компонентами вектора gp120 и канареечной оспы на кладу C и, кроме того, с использованием другого адъюванта. Поскольку остатки, нацеленные на антитела, протестированные в ходе этого исследования, как известно, чрезвычайно хорошо сохранены, маловероятно, что изменение клады предотвратило бы индукцию подобных антител, но изменение клады могло повлиять на их частоту из-за различий в том, как они подвергались воздействию иммунной системы.RV144 использовал бустер-буст белка клады B / E gp120 с делецией 11 аминокислот; N-конец был заменен последовательностью gD вируса простого герпеса (HSV) (37). HVTN 702 и HVTN 100, испытание фазы 1, продолжающееся HVTN 702, использовали бивалентную иммунизацию полноразмерного белка gp120 клады C без N-концевой делеции и последовательности gD HSV (42). Эти различия, наряду со специфическими для клады конформационными различиями в gp120, могли влиять на тип индуцируемых антител. Как мы ранее опубликовали (43), выбор адъюванта также влияет на выявление антител, способных к ADCC.Недавно Schifanella et al. показали, что выбор и концентрация адъюванта имеют сильное влияние на результат для ALVAC-HIV B / E-индуцированной защиты у макак (44). Адъювант, используемый для RV144, представлял собой гель гидроксида алюминия, в то время как HTVN 702 использовал MF59, эмульсию масла в воде. Известно, что эти адъюванты действуют посредством очень разных механизмов и, возможно, не вызывают тот же тип антител, что наблюдается в RV144 и RV305. Анализ ответов антител из HVTN 097, испытания фазы 1 с использованием компонентов вакцины RV144 в Южной Африке, и из HVTN 100 и HVTN 702 показывает различия в типе и качестве ответов ADCC в HVTN 100 и HVTN 702 по сравнению с таковыми в HVTN. 097 и RV144 (42, 45).Связаны ли эти различия с изменением компонентов вакцины, изменением адъюванта или различиями в популяции Южной Африки, неизвестно. Таким образом, большинство остатков gp120, вносящих вклад в эпитопы A32 и C11, чрезвычайно хорошо законсервированы (46). В интактном тримере Env они погребены под сильно вариабельным и тяжелым гликозилированным внешним доменом gp120, формирующим интерактивную грань gp41 gp120. Эти эпитопы становятся доступными только после присоединения CD4 к тримеру Env, причем воздействие эпитопа A32 предшествует C11 в процессе входа (5).Поскольку они строго зависят от CD4, они закрыты и недоступны для распознавания антителами продуктивно инфицированных клеток, отрицательных по CD4 (9, 13, 17). Таким образом, хотя высокая степень консервативности эпитопов обеспечивает их широкую перекрестную реактивность против многих штаммов ВИЧ, их окно возможностей для воздействия на вирус короткое. Гибридные эпитопы, распознаваемые RV144 CH54 и CH55 и RV305 DH677.3 mAb, используют многие из тех же консервативных остатков gp120, что и A32 и C11, и, таким образом, вероятно, обладают широкой перекрестной реактивностью с различными штаммами ВИЧ.Эта консервация остатков важна как структурно для стабильности тримера, так и функционально важна для слияния клеток, инициированного CD4 / корецептором, что позволяет предположить, что мутации многих из этих остатков связаны с высокими затратами на приспособленность (46, 47). Было обнаружено, что DH677.3 является особенно широким и эффективным против ВИЧ не только при проникновении вируса, но также и против клеток, инфицированных Nef-дефицитными IMC. Выявление антител, подобных DH677.3, может, таким образом, повысить эффективность испытания вакцины против RV144.Дополнительная протеиновая иммунизация с конформационно ограниченным gp120, заблокированным в конформации, связанной с C11, вероятно, приведет к тому, что ответ антитела станет более специфичным, чем DH677.

    Оставить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *