Как устроена микросхема: Как «открыть» микросхему и что у неё внутри? / Блог компании Zeptobars / Хабр

Реалистичное моделирование отвечает общей интуиции о том, что сложность биологических систем следует использовать, а не отвергать (Pellionisz and Szentágothai, 1974; Jaeger et al., 1997; De Schutter, 1999; Fernandez et al., 2007; Bower, 2015). Например, существенные вычислительные аспекты сложной адаптивной системы могут заключаться в ее динамике, а не только во взаимосвязи структура-функция (Arbib et al., 1997, 2008), и поэтому требуют тестирования с обратной связью и извлечения правил из модели, работающие в виртуальной среде (см. ниже).Более того, многоуровневая организация мозга часто не позволяет найти простую взаимосвязь между элементарными свойствами (например, возбуждением нейронов) и высшими функциями (например, моторным контролем или познанием). Сетевое соединение в различных масштабах использует локальные нейронные вычисления и в конечном итоге генерирует алгоритмы, определяющие операции мозга. Важным новым аспектом подхода к реалистичному моделированию является то, что теперь он стал намного более доступным, чем в прошлом, когда он использовался реже из-за отсутствия достаточных биофизических данных, с одной стороны, и вычислительной мощности и инфраструктуры, с другой.Теперь, когда все это становится доступным, реалистичный подход к моделированию представляет новую захватывающую возможность для понимания внутренней природы функционирования мозга. В некотором смысле реалистичное моделирование становится одним из самых мощных инструментов в руках нейробиологов (Davison, 2012; Gerstner et al., 2012; Markram, 2013). Мозжечок фактически был рабочим столом для разработки идей и инструментов, питающих реалистичное моделирование, на протяжении почти 40 лет (обзор см. В Bhalla et al., 1992; Baldi et al., 1998; Корнелис и др., 2012а; D’Angelo et al., 2013a; Бауэр, 2015; Судхакар и др., 2015).

Моделирование микросхем мозжечка: основы

Во второй половине 20-го века Дэвид Марр в рамках классической триады разработал теоретические модели неокортекса, гиппокампа и мозжечка, установив ориентиры для развития теоретической и вычислительной нейробиологии (см. Обзор в Ito, 2006; Honda и др., 2013). С тех пор модели попеременно развивались либо в одной, либо в другой из этих областей мозга.

Поразительная анатомическая организация мозжечкового контура легла в основу первых моделей. В 1967 году будущий лауреат Нобелевской премии Дж.К. Экклс предположил, что мозжечок может работать как нейронная «синхронизирующая» машина (Eccles, 1967). Вскоре за этим предсказанием последовали теоретические модели Марра и Альбуса, которые предложили теорию моторного обучения (Marr, 1969; Albus, 1971), подчеркивая, что мозжечок является «обучающей машиной» (критическое видение этого вопроса см. В Llinás, 2011).Эти последние модели интегрировали статистическое описание связности схемы с интуитивными представлениями о функции, которую схема выполняет в поведении (Marr, 1969; Albus, 1971). Эти модели фактически были реализованы лишь частично и смоделированы как таковые (Tyrrell and Willshaw, 1992; см. Ниже) или преобразованы в математически поддающиеся обработке версии, такие как модель адаптивного фильтра (AFM; Dean and Porrill, 2010, 2011; Porrill et al., 2013 ).

Хотя сам Марр сформулировал свои собственные усилия по пониманию функции мозга, противопоставляя подходы «снизу вверх» и «сверху вниз» (он считал, что его подход был «снизу вверх»), в первоначальных моделях уровень реализма был ограничен (в то время кстати, мало что было известно об ионных каналах и рецепторах нейрональной мембраны).С тех пор было разработано несколько моделей мозжечка и подсетей мозжечка, включающих реалистичные детали в разной степени (Maex and De Schutter, 1998; Medina et al., 2000; Solinas et al., 2010). В самых последних моделях нейроны и синапсы включают механизмы типа Ходжкина-Хаксли и динамику нейротрансмиссии (Yamada et al., 1989; Tsodyks et al., 1998; D’Angelo et al., 2013a). Что касается возможности подключения микросхем, она была реконструирована путем применения комбинаторных правил, аналогичных тем, которые вдохновили исходную модель Марра.Недавно была сделана попытка реконструировать и моделировать микроколонку неокортекса (Markram et al., 2015), продемонстрировав правила построения, которые также могут быть использованы для различных областей мозга. Подход, используемый для неокортикальной микросхемы, основан на точном определении плотности клеток, на морфологии клеток и на наборе правил для синаптических соединений, основанных на близости нейрональных процессов (плотность-морфология-близость или правило DMP). Возникает вопрос, можно ли применить правила построения, используемые для неокортекса, к сети мозжечка.Более того, поскольку онтогенетические факторы играют критическую роль в формировании сети, снимка фактического состояния зрелой сети мозжечка может быть недостаточно для реализации ее связности и исследования ее функции. Опять же, хотя модели развития были разработаны для коры головного мозга (Zubler et al., 2013; Roberts et al., 2014), их применение к мозжечку еще предстоит изучить. Таким образом, развитие неокортикального фронта теперь может вдохновить на дальнейшее развитие моделирования мозжечка.

Самые последние реалистичные вычислительные модели мозжечка были построены с использованием обширного объема информации, взятой из анатомической и физиологической литературы, и включают нейрональные и синаптические модели, способные реагировать на произвольные входные шаблоны и генерировать свойства множественного ответа (Maex and De Schutter , 1998; Medina et al., 2000; Santamaria et al., 2002, 2007; Santamaria, Bower, 2005; Solinas et al., 2010; Kennedy et al., 2014). Каждая модель нейрона тщательно реконструируется посредством повторяющихся этапов проверки на разных уровнях: в настоящее время доступны точные модели GrC, GoC, UBC, PC, нейронов DCN и нейронов IO (De Schutter and Bower, 1994a, b; D’Angelo et al. al., 2001; D’Angelo et al., 2016; Ниус и др., 2006, 2014; Солинас и др., 2007а, б; Vervaeke et al., 2010; Luthman et al., 2011; Steuber et al., 2011; Де Грюйл и др., 2012; Субраманиям и др., 2014; Масоли и др., 2015). Ясно, что реалистичные модели обладают внутренней способностью решать все еще плохо изученную проблему динамики мозга, проблему, критически важную для понимания того, как работает мозжечок (например, см. Llinás, 2014).

Понимание того, что динамика нейронов мозжечка может выходить за рамки чисто структурно-функциональных отношений, было рано признано, но проблема еще не решена.Есть несколько взаимосвязанных аспектов, которые необходимо детально рассмотреть в каскаде от макроскопического к микроскопическому (см. Ниже). В конце концов, функционирование мозжечка может использовать внутреннюю динамику для регулирования времени спайков и для хранения соответствующих сетевых конфигураций посредством распределенной пластичности (Ito, 2006; D’Angelo and De Zeeuw, 2009; Gao et al., 2012). Проверка интегрированных гипотез такого рода — это именно то, что должна быть в состоянии продвигать реалистичная вычислительная модель, однажды должным образом реконструированная и проверенная.

Еще одно важное соображение заключается в том, что мозжечок имеет аналогичную структуру микросхем во всех своих частях, функции которых различаются в широком диапазоне сенсомоторных и когнитивных функций управления в зависимости от конкретных анатомических связей (Schmahmann and Sherman, 1998; Schmahmann, 2004). ; Ito, 2006; Schmahmann, Caplan, 2006; D’Angelo, Casali, 2013; Koziol et al., 2014). Таким образом, кажется, что интуиция о роли сети в обучении и поведении исходных моделей Марра-Альбуса-Ито может быть реализована теперь путем интеграции реалистичных моделей в роботизированную среду с замкнутым циклом.Это обеспечивает взаимодействие микросхемы с текущими действиями и движениями, а также последующее обучение и извлечение правил из анализа нейрональных и синаптических свойств при тестировании с обратной связью (Caligiore et al., 2013, 2016). В этой статье мы рассматриваем расширенный набор важных данных, которые могут повлиять на реалистичное моделирование, и предлагаем основу для разработки и тестирования модели мозжечка. Поскольку не все аспекты моделирования мозжечка развивались с одинаковой скоростью, больший акцент был сделан на тех, которые помогут лучше проиллюстрировать прототипы.

Реалистичные методы моделирования: мозжечок как инструмент

Реалистичное моделирование позволяет реконструировать нейронные функции с применением принципов, полученных из биофизики мембран. Мембранные и цитоплазматические механизмы могут быть интегрированы, чтобы объяснить процессы генерации мембранного потенциала и внутриклеточной регуляции (Koch, 1998; De Schutter, 2000; D’Angelo et al., 2013a). После проверки нейронные модели могут быть использованы для реконструкции целых нейронных микросхем.Основой реалистичного моделирования нейронов является уравнение мембраны, в котором первая производная потенциала по времени связана с проводимостью, создаваемой ионными каналами. Они, в свою очередь, зависят от напряжения и времени и обычно представлены либо с помощью вариантов формализма Ходжкина-Хаксли, либо с помощью моделей цепной реакции Маркова, либо с использованием стохастических моделей (Hodgkin and Huxley, 1952; Connor and Stevens, 1971; Hepburn. и др., 2012). Все эти механизмы можно объединить в систему обыкновенных дифференциальных уравнений, которые решаются численными методами.Модель может содержать все виды ионных каналов, которые считаются релевантными для объяснения функции данного нейрона, которые в конечном итоге могут генерировать все известные паттерны возбуждения, наблюдаемые в реальных клетках. В общем, этого формализма достаточно для объяснения свойств мембранного участка или нейрона с очень простой геометрией, так что одна такая модель может объединить все свойства в один эквивалентный электрический отсек. В большинстве случаев, однако, свойства нейронов не могут быть объяснены так просто, и необходимо включать несколько компартментов (представляющих сому, дендриты и аксон), создавая таким образом многокомпартментные модели.Эта стратегия требует расширения теории, основанной на уравнении Ралла для межкомпонентных нейронных структур (Rall et al., 1992; Segev and Rall, 1998). В конце концов, ионные каналы будут распределены по множеству различных компартментов, сообщающихся друг с другом через цитоплазматическое сопротивление. До этого момента модели обычно можно удовлетворительно ограничивать биологическими данными о морфологии нейронов, свойствах ионных каналов и компартментном распределении. Однако главная проблема, которая остается, заключается в том, чтобы правильно откалибровать максимальную ионную проводимость различных ионных каналов.С этой целью в новейших технологиях используются генетические алгоритмы, которые могут определять лучший набор данных по множественной проводимости посредством процесса мутации / отбора (Druckmann et al., 2007, 2008).

Помимо мембранного возбуждения, механизмы синаптической передачи также могут быть смоделированы на сопоставимом уровне детализации. Дифференциальные уравнения можно использовать для описания пресинаптического цикла пузырьков и последующих процессов диффузии нейромедиаторов и активации постсинаптических рецепторов (Tsodyks et al., 1998). Этот последний шаг состоит из связывания нейротрансмиттера с рецепторами, за которым следует открытие ионных каналов или модуляция внутриклеточных каскадов, и это часто учитывается в стохастических моделях рецепторов. Синапсы также могут быть наделены механизмами, генерирующими различные формы краткосрочной и долгосрочной пластичности (Migliore et al., 1995). Соответствующее синаптическое моделирование обеспечивает основу для сборки нейронных цепей.

Во всех этих случаях мозжечок служил верстаком, который внес значительный вклад в историю реалистичного моделирования.Примерами являются разработка интегрированных платформ моделирования (Bhalla et al., 1992; Bower and Beeman, 2007), определение стратегии оптимизации и оценки модели (Baldi et al., 1998; Vanier and Bower, 1999; Cornelis et al., 2012a, b; Bower, 2015), создание сложных моделей нейронов на примере клеток Пуркинье (De Schutter, Bower, 1994a, b; Bower, 2015; Masoli et al., 2015) и GrCs (D’Angelo et al. al., 2001; Nieus et al., 2006; Diwakar et al., 2009) и создание сложных моделей микросхем (Maex and De Schutter, 1998; Medina, Mauk, 2000; Solinas et al., 2010). Теперь нейроны мозжечка, синапсы и сеть создают новые проблемы для реалистичного моделирования в зависимости от недавних открытий в биологии нейронов и цепей, а также от возможности включения крупномасштабных реалистичных моделей цепей в моделирование роботов с замкнутым циклом.

Критические структурные свойства сети мозжечка

В моделях Марра-Альбуса основная гипотеза заключалась в том, что GCL выполняет разреженное кодирование информации mf, так что конкретные шаблоны активности, представленные ПК, могут быть оптимально изучены в синапсе pf-PC под контролем cf.В этих моделях кора мозжечка обрабатывает поступающую информацию последовательно (Altman and Bayer, 1997; Sotelo, 2004), и ее выходные данные влияют на DCN, в то время как IO играет инструктирующую или обучающую роль, активируя ПК через cfs. Эти модели отражают анатомическую концепцию микрозоны коры мозжечка, которая, когда-то соединенная с DCN и IO, образует микрокомплекс мозжечка (Ito, 1984), представляющий функциональную единицу мозжечка. Недавно эта фундаментальная модульная организация была расширена за счет включения повторяющихся петель между DCN и GCL, а также между DCN и IO.Более того, мозжечок оказывается разделенным на продольные полосы, которые пересекают поперечную пластинку листов и могут быть подразделены на различные анатомо-функциональные области, связанные со специфическими структурами мозга, образующими вложенные и множественные петли прямой и обратной связи с позвоночником. спинной мозг, ствол головного мозга и кора головного мозга. Таким образом, связность мозжечка, как на микромасштабе , так и на мезомасштабе и макромасштабе , далеко не так проста, как предполагалось изначально, но скорее кажется, что она создает сложное многомерное гиперпространство.Таким образом, основная задача будущих усилий по моделированию состоит в том, чтобы учесть эти различные масштабы сложности и повторяющуюся взаимосвязь.

Микромасштабная организация

Входные данные мозжечка обрабатываются в GCL перед дальнейшей обработкой в ​​ML и передаются на ПК, с которых сигналы отправляются в DCN. В то время как сигналы проходят по нейронной цепи GrC → PC → DCN, считается, что они подвергаются первоначальному «расширенному перекодированию» в GCL, за которым следует «подобная перцептрону» выборка на ПК, прежде чем они сойдутся в DCN (обоснованность этих предположений подробнее рассматривается ниже).Локальные вычисления в коре мозжечка регулируются двумя расширенными тормозными сетями интернейронов, одна в GCL, а другая в ML. Поскольку DCN также активируется коллатералями mf, кора мозжечка de facto действует как модулятор активности DCN. Наконец, нейронная цепь IO → PC → DCN формирует еще один путь, который, вероятно, подразумевает управление возможностями обучения сети и времени. В последнее время актуальность приобрели повторяющиеся соединения DCN → GrC и DCN → IO, которые могут напрямую отправлять выходную информацию обратно на вход.Большое значение для концептуализации и моделирования сети имеют не только соотношения конвергенции / расхождения и плотности ячеек, представленные в таблице 1, но также и конкретная геометрия связности, представленная на рисунках 1, 2 (динамика нейронов и микросхем рассматривается в следующей главе). Оказывается, в отличие от неокортекса, в котором нейроны почти изотропно организованы внутри микроколонок, кора мозжечка демонстрирует четко ориентированные нейрональные структуры и связи.

Таблица 1.Статистика подключения .

Рисунок 1. Многоуровневая организация мозжечка. Это схематическое изображение показывает, как основная микросхема мозжечка подключена внутри всего мозга и как ее можно далее разбить на уровни возрастающей клеточной и молекулярной сложности. На рисунке в центре показана кора мозжечка, разделенная на три слоя (GCL, слой гранулярных клеток; PCL, слой клеток Пуркинье; ML, молекулярный слой), которые содержат различные типы возбуждающих и тормозных нейронов (cf, лазящие волокна; DCN — глубокие ядра мозжечка; GoC — клетка Гольджи; GrC — гранулярная клетка; IO — нижняя олива; APN — переднее мостиковое ядро; RN — ретикулярное ядро; MLI — интернейрон молекулярного слоя; mf — мшистое волокно; pf — параллельное волокно; PC — Пуркинье клетки; знаки указывают на возбуждающую или тормозящую природу клетки или волокна).Кортикальная микрозона соединена с IO и DCN, образуя микрокомплекс мозжечка. Расширение к верху, которое показывает уплощенное изображение коры мозжечка, показывает, как микрокомплекс мозжечка может расширяться и включать несколько микрозон, расположенных в отдельных областях мозжечка. Дальнейшее расширение до верхней части показывает основные петли цепи, образованные мозжечком с корой головного мозга (PFC, префронтальная кора; MC, моторная кора; PC, теменная кора; TC, височная кора) через DCN и передние ядра таламуса. (ATN) на эфферентном пути и через передние ядра моста (APN) на афферентном пути.Также указана связь с базальными ганглиями (BG) и субталамическим ядром (STN). На вставках к снизу показано каскадное расширение проводки в гранулярном слое, чтобы показать клубочковые соединения, клубочковую нейротрансмиссию и механизмы синаптической трансдукции. Участвующие рецепторы (помечены на вставке) и внутриклеточные каскады включают несколько идентифицированных молекулярных элементов (glu, глутамат; PKC, протеинкиназа C; DAG, диацилглицерин; IP3, инозитолтрифосфат; PIP, фосфатидилинозитолфосфат; NO , синтаза оксида азота; NOS, синтаза оксида азота; NO, оксид азота; Ca ²⁺ , ионы кальция; GC, гуанилциклаза; cGMP, циклический GMP; модифицировано из D’Angelo and Peres, 2011; Mapelli et al., 2014).

Рис. 2. Особые свойства подключения GCL. На рисунке схематично показаны наиболее важные свойства связи GCL, которые возникли в результате сложного набора физиологических и структурных экспериментов. (1) Расхождение мшистых волокон на разные типы клеток. Формирование множества клубочков на моховое волокно. Несколько входов на один и тот же GrC, но разные входы на дендрите каждой гранулярной клетки. (2) Интеграция клубочков: клубочки мозжечка содержат терминальные части мшистых волокон, а также терминалы и дендриты аксонов GoC.(3) Петли подавления прямой связи проходят через цепь MF → GoC → GrC. (4) Петли подавления обратной связи проходят через цепь MF → GC → GoC → GrC. (5) GrC активируют GoC как на базальных, так и на апикальных дендритах (4). (6) Взаимное торможение GoC → GoC через реципрокные синапсы. (7) Связь GoC → GoC через разрывные соединения. (8) Путь UBC: MF → UBC → GrC. (9) Путь клеток Лугаро: MF → LC → GoC. (аа, восходящий аксон; другие обозначения и символы, как на рисунке 1). По данным Mapelli et al. (2014).

Двойной ввод mf и cf

Главный вход в мозжечок происходит через mfs . Mfs происходят из нейронов, расположенных в ядрах ствола головного мозга (включая клиновидное ядро, вестибулярное ядро, ретикулярное ядро, красное ядро ​​и APN) и спинном мозге (дорсальные столбцы). Более того, что касается внешней связи, недавно было показано, что GrCs получают смесь модальностей от стволовых и корковых афференций мозга (Huang et al., 2013; Ishikawa et al., 2015). В GCL mfs, дендриты GrC, дендриты GoC и аксоны взаимодействуют в специализированные структуры, называемые клубочками.Mfs испускают коллатерали, формирующие синапсы в DCN. Другой важный входной сигнал исходит от ядра ствола мозга, IO, вызывая контакт cfs с ПК и DCN.

Геометрия подключения микросхем

Mfs, после входа в GCL, разветвляются продольно (то есть перпендикулярно главной оси листа), образуя многочисленные «розетки» (то есть скопления клубочков). Базальные дендриты GoC распространяются вокруг сомы, в то время как апикальные дендриты поднимаются в ML, а аксоны GoC остаются ограниченными GCL, также распространяясь продольно (Wu et al., 1999; Султан, 2001; Султан и Хек, 2003). Имеется всего 3-5 коротких дендритов GrC, которые связаны с таким же количеством различных клубочков, тогда как аксоны GrC проходят вертикально через PCL и ML, пока они не делятся на pfs, идущие поперечно (т.е. вдоль главной оси листов). Уплощенные дендритные деревья ПК образуют упорядоченный палисад, перпендикулярный листу (Person and Raman, 2012a), и пересекаются pfs, соединяющими массивы ПК, выровненных вдоль пучка pf. SC расположены в верхней части ML, а BC — в нижней части ML (Briatore et al., 2010; Alcami and Marty, 2013) с дендритными деревьями, перпендикулярными листу, а аксоны распространяются на некоторое расстояние как вдоль, так и поперек пучка pf. В свою очередь, cfs ветвятся продольно и контактируют с дендритами скоплений ПК. Следовательно, возможно, наиболее поразительным аспектом микросхемы мозжечка является то, что, хотя mfs, cfs, аксоны GoC и дендриты PC ориентированы продольно, они ортогональны pfs, которые пересекают дендритные деревья PC.

Тормозящие интернейронные сети

Мозжечок характеризуется двумя расширенными тормозными сетями интернейронов.Схема ингибирования слоя GCL состоит из контуров прямой связи и обратной связи, управляемых mfs: (i) mfs возбуждают дендриты GrC и GoC, а последние ингибируют GrC в петле с прямой связью, и (ii) mfs возбуждают GrC, а затем pfs возбуждают GoCs, а последние ингибируют GrCs в петле обратной связи (Simões de Souza and De Schutter, 2011; Mapelli et al., 2014). GoCs связаны между собой посредством щелевых соединений и взаимных тормозных синапсов. Ингибирующая сеть ML образована серией MLI (SC и BC), активируемых pfs и ингибирующих PC в прямой связи (Santamaria et al., 2002, 2007). MLI связаны между собой посредством щелевых соединений и реципрокных тормозных синапсов (Astori et al., 2009; Alcami and Marty, 2013).

Мезомасштабная организация

Помимо комбинаторной и геометрической архитектуры, описанной выше, которая действительна для всей коры мозжечка, существуют более высокие уровни организации.

Кортикальные микрозоны и модули мозжечка

Поисковые исследования выявили продольные зоны, которые вытянуты в ростро-каудальном направлении и проходят перпендикулярно длинной оси долек.Продольные зоны включают оливоцеребеллярные афференты (cfs) и кортиконуклеарные (PC) эфференты. Соматотопическое распределение cfs направлено на одну или две продольные зоны, тогда как mfs имеют более протяженное поперечное ветвление и оканчиваются множеством продольных зон. Некоторые продольные зоны можно разделить на более мелкие единицы, называемые микрозонами. Микрозоны, получающие одинаковые входные сигналы cf от мультизональных микрокомплексов, важны для параллельной обработки и интеграции информации, поступающей с входов mf.Таким образом, в то время как неокортекс характеризуется микроколонками и столбиками, мозжечок можно разделить на анатомо-функциональные модули, происходящие из сборки микрозон (Cerminara, 2010). Недавно, объединив in vitro записей с оптогенетикой, стало возможным идентифицировать стереотипные паттерны функциональной синаптической организации между GrC и PC, GoC и MLI. Все эти соединения отображали зависящие от положения паттерны синаптических входов GrC, которые не строго соответствовали анатомическим границам и могли соединять удаленные кортикальные модули, указывая на то, что особые правила соединения микросхем также должны быть приняты во внимание (Valera et al., 2016).

Продольная организация: полосы зебрина

Так называемые зоны представляют собой длинные полосы мозжечка, простирающиеся от переднего до заднего полюсов мозжечка и могут быть идентифицированы гистохимически и функционально (Andersson and Oscarsson, 1978; Apps and Garwicz, 2005; Apps and Hawkes, 2009; Voogd, 2011). . Каждая полоска определяется типом ПК в зависимости от экспрессии альдолазы-C (Zebrin II), а также других ферментов (например, изоформ NOS и PKC) и ионных каналов (например,г., TRIP). PC, экспрессирующие Zebrin II (Z +), обнаруживают более медленную спонтанную активацию (40 Гц) по сравнению с PC, не экспрессирующие Zebrin II (Z-; 90-100 Гц; Zhou et al., 2014). Более того, Z + и Z- PCs различаются по своей способности генерировать пластичность в синапсе pf-PC (Wadiche and Jahr, 2005; Wang et al., 2011). Недавно было показано, что сомы и дендриты GoC ограничены одной и той же полосой PC Zebrin II (Sillitoe et al., 2008). Ограничение GoC в определенных полосах может влиять на сетевую активность, поскольку GoC связаны через щелевые соединения (Vervaeke et al., 2010) и может играть роль в управлении колебаниями GCL (Simões de Souza and De Schutter, 2011). Выход PCs на определенные DCN затем ретранслируется в IO через нуклео-оливарный путь, и этот путь, как было замечено, влияет на ответы IO на их целевые PC (Voogd, 2011).

Макромасштабная организация

Основные анатомические подразделения

Мозжечок с каждой стороны от средней линии разделен на три области, идущие от ростральной до каудальной оси: червь, паравермис и полушарие.Каждая из этих областей складывается в дольки, и каждая долька подразделяется на листы. Примечательно, что афферентные и эфферентные связи коры мозжечка, а также соответствующие DCN строго связаны с этой анатомической структурой, что недавно было подтверждено вирусным отслеживанием у экспериментальных животных (Huang et al., 2013; Watson et al., 2014 ) и данные МРТ у человека (Balsters et al., 2010; Diedrichsen et al., 2011; Sokolov et al., 2012; Palesi et al., 2015). Проекции коры головного мозга передаются к ядрам переднего моста, а затем передаются в основном в заднебоковые части мозжечка через средний ножек мозжечка.Проекции от моста и спинного мозга передаются в основном на червь и передний мозжечок через нижний и верхний стебель мозжечка. Эти же области мозжечка проецируются на спинной мозг, ствол головного мозга и кору головного мозга через различные подразделения DCN (например, см. Eccles, 1967; Ito, 1984).

Внецеребеллярная связность и повторяющиеся петли

Помимо анатомических деталей, здесь важно то, что мозжечок участвует в основных связях со стволом головного мозга, спинным мозгом и корой головного мозга, а также с базальными ганглиями (BG) и гиппокампом.Эти соединения образуют множественные петли, в которых мозжечок соединен как стержневой узел (Caligiore et al., 2013, 2016; D’Angelo and Casali, 2013).

— Самый известный рекуррентный цикл проходит через ввод-вывод. Маленькие ГАМКергические нейроны DCN ингибируют клетки IO, регулирующие их связь и колебания (Najac and Raman, 2015).

— DCN участвуют в цепи мозжечка с односторонней связью между глицинергическим DCN, проецирующимся на GCL, ингибируя GABAergic GoC, и глутаматергическим DCN, которые возбуждают GRC и GOC (Ankri et al., 2015; Хаук и Человек, 2015; Гао и др., 2016). Подобная связность характерна для медиального вестибулярного ядра в вестибуло-мозжечке.

— Есть несколько петель, образованных мозжечком стволом мозга, проходящих через различные ядра мозжечка (кроме зубчатого) и включающих красное ядро ​​и ретикулярное ядро.

— Основные петли, соединяющие мозжечок с передним мозгом, начинаются от зубчатого ядра и проходят через передний вентролатеральный таламус, в основном, для достижения коры головного мозга, затем возвращаются через передние ядра моста и медиальную ножку мозжечка.

— Афферентные сенсорные волокна передаются в мозжечок через ядра, расположенные в спинном мозге (например, в столбцах Дейтера), стволе мозга (например, клиновидное ядро), а также в верхних и нижних бугорках.

С функциональной точки зрения важно отметить, что все эти петли в норме замкнуты, поэтому волокна уходят, а затем возвращаются в мозжечок другим путем. Наиболее замечательные петли образуются с корой головного мозга и с периферической двигательной системой, так что мозжечок фактически встроен в петли, контролирующие планирование движений и сенсорные последствия выполнения движений.Эти петли являются субстратом того, что обычно называют мозжечковыми регуляторами «прямой связи» и «обратной связи» (см. Ниже).

Критические динамические свойства микросхемы мозжечка

Нейроны и синапсы мозжечка являются одними из наиболее интенсивно изученных во всем мозге, и доступны детализированные биофизические модели нескольких нейронов и синапсов мозжечка (Рисунки 3, 4; Таблица 2). Эти модели основаны на реалистичной многокомпонентной морфологии и включают подробное описание мембранных механизмов, включая различные ионные каналы, синаптические рецепторы, ионные насосы, внутриклеточную кальциевую динамику и некоторые цитоплазматические процессы.Эти модели, вместе с подробными правилами подключения, имеют фундаментальное значение для восстановления реалистичной динамики микросхем.

Рис. 3. Типы ионных каналов, распределение и свойства стробирования в модели ПК. При исследовании физиологии и биофизики нейронов мозжечка классически использовались те же процедуры, что и для других центральных нейронов. Большинство экспериментов было проведено на мышах и крысах в препаратах острых срезов головного мозга с целью определения их внутренней электрореактивности.Анализ ограничения напряжения мембранных токов в основном посвящен синаптическим событиям, поскольку проблемы ограничения пространства в большинстве случаев препятствуют точному определению кинетики тока (за исключением GrC, которые являются электротонно компактными). В некоторых нейронах соответствующая информация была получена с помощью единичных записей in vivo и даже путем фиксации патч-клампа. При моделировании реконструкции в большинстве случаев использовались данные об ионных токах, идентифицированных кинетически и фармакологически, а соответствующие модели стробирования были получены из библиотек ионных каналов.Максимальные проводимости ионных каналов были итеративно отрегулированы путем подбора сложных наборов экспериментальных данных, полученных из записей токовых зажимов. (Вверху) На схеме показано трехмерное представление морфологии ПК. Он был разделен на восемь отдельных разделов, проиллюстрированных в таблице справа и снабженных ионными механизмами согласно иммуногистохимическим данным. Ионные механизмы включают натриевые каналы (Nav1.6), кальциевые каналы LVA и HVA (Cav2.1, Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3), калиевые каналы (Kv3.4, Kv1.1, Kv4.3, Kv1.5, Kv3.3), калиевые кальцийзависимые каналы (KCa1.1, KCa3.1, KCa2.2), внутренний выпрямленный калиевый канал (Kir2.x), катионный канал ( HCN1) и буферная система Ca, состоящая из кальбиндина и парвальбумина (CDP5). График представляет переменные состояния канала Nav1.6 во время потенциала действия. C, I, O, B обозначают закрытое, неактивное, открытое и заблокированное состояния. Вертикальные пунктирные линии указывают приблизительный порог потенциала действия (-50 мВ). (Внизу) На рисунках показан мембранный потенциал ПК в разное время (стрелки) во время сложного разрыва (мембранный потенциал обозначен цветом) в дистальных дендритах, соме и третьем узле Ранвье (3NR).В конце всплеска спайков модель ПК деполяризуется, начиная с дистальных дендритов, прежде чем деполяризация проникает во все дендритное дерево. Большой всплеск кальция является наиболее значимым событием деполяризации в терминальных дендритах, в то время как быстрые всплески натрия наиболее очевидны в AIS. В 3RN во время дендритного всплеска Са нет паузы возбуждения. (По материалам Masoli et al., 2015).

Таблица 2. Электрореагирующие свойства нейронов .

Внутренняя возбудимость нейронов

Нейроны мозжечка демонстрируют сложные нелинейные свойства, которые, вероятно, играют ключевую роль в управлении сетевыми функциями.Во-первых, несколько нейронов являются авторитмическими, с частотами от нескольких до 100 Гц. Шипы имеют разные формы и свойства и могут формировать различные паттерны в ответ на подачу тока или синаптическую активацию. Во-вторых, для некоторых нейронов появились доказательства резонанса в диапазоне тета-частот. В-третьих, нейроны проявляют нелинейные свойства возбуждения, подходящие для обработки генерации пакетов и ответов на паузу между пакетами. Наконец, несколько нейронов имеют внутреннее выпрямление, контролирующее мембранный потенциал покоя и обратное возбуждение.Эти свойства проистекают из определенного набора ионных каналов и по-разному затрагивают сомы, дендриты и аксоны. Для большинства этих нейронов существуют продвинутые модели в стиле Ходжкина-Хаксли, которые помогли понять, как генерируются определенные свойства электроответа, и, как отмечалось выше, установили ориентиры для реалистичной стратегии моделирования (расширенный обзор см. В D’Angelo et al. , 2016).

Ячейка Purkinje , вероятно, является наиболее очевидным примером этого (недавний обзор см. В Bower, 2015).В начале 60-х Родольфо Ллинас утверждал, что дендриты клеток Пуркинье электрически активны (Llinás et al., 1968). После оживленных научных дебатов эта демонстрация стала результатом двойного доказательства, представленного появлением внутриклеточных записей ПК (Llinás and Sugimori, 1980), за которым последовала первая модель активных дендритов (Pellionisz and Szentágothai, 1973, 1974). Затем, после точной морфо-электрической реконструкции ПК на морской свинке (Rapp et al., 1994), была представлена ​​первая модель ПК, основанная на реалистичных принципах построения (De Schutter and Bower, 1994a, b), которая затем широко использовалась для сетей моделирования более 20 лет (Santamaria et al., 2002; Steuber et al., 2007; Бауэр, 2010; Maex и Steuber, 2013). Недавно, основанная на той же морфологии, была разработана новая модель ПК с использованием обновленного набора ионных каналов и с учетом механизма генерации аксонов простых шипов (Masoli et al., 2015). Также была представлена ​​сжатая версия (Marasco et al., 2013).

Гранулярная ячейка была впервые приближена к нейрону МакКуллока-Питта с помощью реалистичной модели, основанной на ограниченном наборе ионных токов (Gabbiani et al., 1994). Затем было показано, что GrC генерируют нелинейные отношения входа-выхода и были полностью смоделированы на основе более сложного набора ионных токов и проверены на богатый репертуар электрореактивных свойств, включая околопороговые колебания и резонанс (D’Angelo et al., 2001). Интересно, что эта последняя модель по-прежнему представляет собой уникальный пример полной реконструкции в стиле Ходжкина-Хаксли, основанной на ионных токах, записанных непосредственно с того же нейрона, что подразумевает минимальные допущения даже для калибровки максимальных ионных проводимостей.Модель впоследствии была обновлена, чтобы включить подробные синаптические входы (Nieus et al., 2006, 2014) и включить дендриты и аксон, демонстрирующие механизмы инициации потенциала действия и обратного распространения спайков (Diwakar et al., 2009). Затем модель была использована для моделирования сети (Solinas et al., 2010).

Ячейки DCN были смоделированы, хотя и не для всех подтипов нейронов. Модель глутаматергических нейронов DCN, основанная на реалистичной морфологической реконструкции с активными каналами (Steuber et al., 2011), был использован для анализа синаптической интеграции и отскока DCN после ингибирования. Более продвинутые версии были использованы для изучения зависимости кодирования нейронов от краткосрочной синаптической пластичности (Luthman et al., 2011) и влияния каналов Kv1 на спонтанную генерацию спайков (Ovsepian et al., 2013). Эти модели использовались для прогнозирования воздействия мозжечковой продукции на внемозжечковые цепи (Kros et al., 2015).

IO нейроны были смоделированы для исследования взаимодействия различных ионных токов в монокартментных моделях (Manor et al., 1997; Torben-Nielsen et al., 2012), демонстрирующие модификации подпороговых колебаний (STO), когда два нейрона соединяются через щелевые соединения. Двухкомпартментная модель (Schweighofer et al., 1999) была способна воспроизвести типичный STO и определенные спайки, генерируемые взаимодействием натриевых и кальциевых потоков в сома / дендритных компартментах. Затем была построена трехкомпонентная модель для учета взаимодействия между дендритами, сомой и AIS при генерации STO и спайкового выхода нейронов IO (De Gruijl et al., 2012). Различные версии моделей нейронов IO использовались для моделирования свойств сети IO (Manor et al., 1997; Torben-Nielsen et al., 2012).

Интернейроны

Клетки Гольджи были смоделированы, воспроизводя основу их внутренней электрореактивности, демонстрируя сложное нелинейное поведение, такое как стимуляция ритма, резонанс и сброс фазы, и раскрывая роль щелевых контактов в колебательной синхронизации (Solinas et al., 2007a, b; Dugué et al. ., 2009; Vervaeke et al., 2010). Модель UBC воспроизводила нелинейное поведение этого нейрона, включая всплески, отскоки и реакцию на всплеск с поздним началом. Последнее свойство способствует возникновению задержек передачи в цепи (Subramaniyam et al., 2014). Что касается MLI (Llano and Gerschenfeld, 1993; Alcami and Marty, 2013), пока нет подробных моделей на основе проводимости, и упрощенные модели IF этих нейронов были связаны с ПК для исследования подсхемы ML (Santamaria et al., 2007; Lennon и другие., 2014).

Синаптическая передача и пластичность

Множество экспериментальных исследований касалось функциональных свойств синапсов мозжечка и не будут здесь подробно рассматриваться (обзор см., Например, Mapelli et al., 2014; для гранулярного слоя, Barmack and Yakhnitsa, 2008; для ML). Почти все синапсы мозжечка обладают различными формами краткосрочной пластичности (краткосрочная фасилитация: STF; краткосрочная депрессия: STD) и долгосрочной пластичности (LTP, LTD; De Zeeuw et al., 2011; Gao et al., 2012). В общем, кратковременная пластичность подходит для регулирования передачи во время всплесков. ЗППП преобладает в синапсе mf-GrC, STF — в синапсе pf-PC, а ЗППП возникает в синапсах PC-DCN (Häusser and Clark, 1997; Mitchell and Silver, 2000a, b; Nielsen et al., 2004; Sargent). et al., 2005; Nieus et al., 2006; DiGregorio et al., 2007; Szapiro, Barbour, 2007; Kanichay, Silver, 2008; Duguid et al., 2012; Powell et al., 2015; Wilms and Häusser, 2015; van Welie et al., 2016). Хотя динамика нейротрансмиттеров, включающая высвобождение везикул, а также десенсибилизацию постсинаптических рецепторов, оказалась критически важной для контроля динамики нейротрансмиссии, было обнаружено любопытное наблюдение, что распространение в клубочках мозжечка и в ML может иметь более важную роль, чем ожидалось (например, см. Mitchell and Silver, 2000a, b; Сапиро, Барбур, 2007).

Аналогичным образом, существует более 15 форм долговременной синаптической пластичности в сети мозжечка, проявляющихся как LTP или LTD с множественными и различными механизмами индукции и экспрессии (для обзора см. Ito, 2002; Gao et al., 2012; Д’Анджело, 2014). Сообщалось о пластичности не только острых срезов головного мозга, но и in vivo (Jörntell and Ekerot, 2002; Roggeri et al., 2008; Diwakar et al., 2011; Johansson et al., 2014; Ramakrishnan et al., 2016). ), показывая, что паттерн-сенсорные входы могут определять сложный набор изменений, охватывающих несколько синаптических реле. Важно отметить, что некоторые из синапсов мозжечка могут демонстрировать формы пластичности, зависящей от времени спайков (STDP), связывая внутримозговые колебания со способностью генерировать пластичность (D’Angelo et al., 2015; Гарридо и др., 2016; Luque et al., 2016). Понимание важности этих форм пластичности может значительно выиграть от интегрированного сетевого моделирования. В настоящее время модели, включающие динамику пресинаптического цикла пузырьков (Tsodyks et al., 1998), разработаны для синапсов mf-GrC, mf-GoC, GoC-GrC и GrC-GoC (Nieus et al., 2006, 2014).

Динамика микросхем: синхронизация и обучение

Было показано, что микросхема мозжечка развивает динамическое поведение, хотя их исследования все еще ограничены.Обычно ЭЭГ не может быть записана из мозжечка, хотя есть сообщения о том, что некоторые данные МЭГ показывают повышенную мощность в тета-диапазоне во время двигательной обработки (Gross et al., 2001, 2002). Записи на экспериментальном животном in vivo были сосредоточены на моделях разряда ПК. Было показано, что ПК активируются в пятнах, образующих временные кластеры (Velarde et al., 2004), для использования кодирования пауз и пауз (Herzfeld et al., 2015) и для кодирования прогнозирования текущих моторных состояний (Balsters et al., 2010). Недавний отчет показал, что локомоция была связана с повсеместным повышением активности GrCs и интернейронов, что согласуется с увеличением движения мшистых волокон, и что дендриты различных PC демонстрируют повышенную коактивацию, отражая повышенную синхронность активности лазящих волокон. В то же время ответы на внешние стимулы во всех трех типах клеток были сильно подавлены, что свидетельствует о том, что представления о лазании и покрытых мхом волокнах могут сдвигаться вместе за доли секунды между ответами на связанные с движением или внешние стимулы (Ozden et al., 2012). Однако пространственно-временная реконфигурация сигналов, которые, как ожидается, будут возникать в GCL, еще предстоит полностью решить in vivo , и не совсем ясно, как сигналы, поступающие из разных источников, перераспределяются через разные внутренние каналы мозжечка.

Для динамики контура мозжечка важны его колебательные и резонансные свойства. С одной стороны, GCL может быть вовлечен в когерентные колебания внешними входными сигналами, возможно, используя резонансные свойства своих нейронов (Pellerin and Lamarre, 1997; Hartmann and Bower, 1998; D’Angelo et al., 2001; Courtemanche et al., 2002, 2013; Солинас и др., 2007a; Д’Анджело и Де Зеу, 2009 г .; Гандольфи и др., 2013; Гарридо и др., 2016). С другой стороны, в IO происходят спонтанные колебания, которые могут играть роль координации активности мозжечка, генерируя паттерны, которые можно использовать для определения времени двигательных, сенсорных и когнитивных задач (Lampl and Yarom, 1997; Jacobson et al., 2008; Llinás , 2014). В 2011 году эти два наблюдения были объединены с большим набором экспериментальных данных, чтобы предложить трехуровневую гипотезу, в которой: (1) следует пространственно-временная реконфигурация входящих сигналов в GCL; (2) их синтез в ML и DCN; в то время как (3) петля DCN / PC / IO управляет модульной синхронизацией подполей мозжечка на основе рекуррентной динамики цепи и выборочной частотно-зависимой передачи сигнала (D’Angelo, 2011).Проблема колебаний особенно актуальна не только для вычислений микросхем, но и для обучения микросхем с помощью правил STDP (см. Также раздел «Упрощение и реализация модели в роботизированном тестировании с замкнутым циклом» ниже). Опять же, тайминги – обучение появляются как дополнительные аспекты одних и тех же механизмов, а не как альтернативные механизмы функционирования, как это предполагалось в исходных моделях (Marr, 1969; Eccles, 1973).

Передача сигналов в локальных микросхемах

Несмотря на обширное исследование, некоторые фундаментальные вопросы о передаче сигналов в локальных микросхемах до сих пор не полностью изучены.

Существует долгая дискуссия, которая еще не решена полностью, о способах активации ПК с помощью входов GCL. В то время как точечная периферическая стимуляция in vivo генерирует пятна активности на поверхности мозжечка (Bower and Woolston, 1983; Rokni et al., 2007), локальная стимуляция pf вызывает полосы активности вдоль пучков pf (Ebner and Pasalar, 2008; Ebner, 2013). Недавняя работа с использованием локализованного выделения Glu в острых срезах мозжечка предполагает, что организация связей между GCL и ПК может быть даже более сложной, чем предполагалось изначально (Valera et al., 2016). С функциональной точки зрения, после стимуляции GCL, высокочастотные модулированные всплески надежно передаются вертикально от GCl к ПК, в то время как только низкие частоты передаются поперечно вдоль pfs (Mapelli et al., 2010). Это наблюдение показало, что частотно-зависимый выбор линий передачи вместе с определенной микросвязью может позволить формирование функциональных модулей активных пятен, возникающих вертикально на пересечении нескольких пучков pf, идущих вдоль листов, с волокнами cfs, разветвляющимися ортогонально к их (D’Angelo, 2011).В этих точках пересечения ПК могут быть способны декодировать фазу колебаний IO и регулировать усиление п.ф. (Ohtsuki et al., 2009).

Коррелированная проблема касается распространения сигнала при подавлении ML и PC. Чистое прямое ингибирование PCs вдохновило начальные функциональные модели, основанные на наблюдении, что SC и BC ингибируют активность PC со специфической пространственной организацией и временем вдоль и поперек пучка pf (Eccles, 1967; Ito, 1984). Эта структурно-функциональная взаимосвязь была недавно пересмотрена, подчеркивая дифференциальный эффект ингибирования возбуждения ПК, опосредованного аа и синапсом параллельных волокон (Mann-Metzer and Yarom, 1999, 2000, 2002; Santamaria et al., 2002, 2007; Mittmann et al., 2005; Сантамария и Бауэр, 2005 г .; Миттманн и Хойссер, 2007; Rieubland et al., 2014). Сообщается, что несколько динамических явлений вмешиваются в определение того, как на самом деле работает ML. SCs задают ритм и электрически связаны, таким образом, образуя осциллирующую сеть интернейронов (Mann-Metzer and Yarom, 1999, 2000, 2002; Alcami and Marty, 2013). Анализ этих электрических и химических микросхем SC недавно показал, что транзитивность химической связи направлена ​​вертикально в сагиттальной плоскости, а электрические синапсы, по-видимому, строго ограничены сагиттальной плоскостью (Rieubland et al., 2014). Эффект ингибирования ML не ограничивается регулированием активности PC, но он также может регулировать генерацию LTD и LTP в синапсах pf-PC (Mittmann et al., 2005; Mittmann and Häusser, 2007). Что касается ML-кодирования, то ингибирование SC глубоко влияет на паттерн пакет-пауза вывода PC (Steuber et al., 2007; Herzfeld et al., 2015). Более того, была предложена форма взаимосвязи между ПК для генерации бегущих волн активности в ML (Watt et al., 2009).

Наконец, динамика подсхемы IO-PC-DCN все еще остается не совсем понятной.Хорошо известное утверждение о роли cfs, которое было предложено либо для управления обучением мозжечка, либо для управления временем (Ito, 2000; Jacobson et al., 2008; Llinás, 2009, 2011, 2014), еще не окончено. Становится ясно, что эта подсхема имеет все ингредиенты для выполнения обеих функций. IO работает как генератор паттернов, использующий щелевые соединения и локальное синаптическое торможение, исходящее от DCN, для организации паттернов внутренней активности, которые затем передаются на ПК (Jacobson et al., 2008; Чен и др., 2010; Libster et al., 2010; Лефлер и др., 2013; Либстер, Яром, 2013). Этот шаблон cf, в свою очередь, может использоваться для выбора рисунков мшистых волокон в определенных группах ПК. Можно утверждать, что совпадение этих паттернов cf и mf может быть инструментом для генерации различных форм пластичности в синапсах PC и DCN (см. D’Angelo, 2014), что снова поднимает двойственность проблемы временной пластичности в цепи мозжечка.

Реалистичные модели микросхемы мозжечка

Реалистичные модели мозжечковой сети должны учитывать ряд экспериментальных наблюдений, некоторые из которых используются для построения, другие для проверки.В целом, морфологические измерения являются наиболее подходящими для построения сетевой структуры, электрофизиологические данные необходимы для реализации нейронов и синаптических моделей, функциональные измерения в масштабе микросхем (визуализация и электрофизиология) имеют основополагающее значение для проверки.

Самый убедительный пример: модель подсхемы GCL

Строительство

Обилие анатомических данных, представленных выше (Рисунки 1, 2) и клеточных данных (Рисунки 3, 4), обеспечивает основу для реконструкции микросхемы мозжечка (Рисунок 5).Современное состояние GCL мозжечка в настоящее время определяется моделью 2010 г. (Solinas et al., 2010), которая была предназначена для создания основного вычислительного элемента микросхемы GCL (около 10 000 нейронов). Эта модель была построена путем тщательного воспроизведения анатомических свойств сети GCL мозжечка и последующего подтверждения ответа на большом наборе доступных физиологических данных. Особенность мозжечковой сети заключается в том, что она четко определена с точки зрения количества элементов, соотношений конвергенции / расхождения и даже количества синапсов, воздействующих на отдельные нейроны.Более того, геометрическая ориентация процессов не изотропна, а, скорее, геометрически, так что эта сеть имеет квазикристаллическую природу. Это позволило применить «прямой подход», в котором:

— Соответствующее количество нейронных элементов было случайным образом перемещено в трехмерном пространстве (плотность).

— Правила подключения были внедрены для соблюдения соотношений сходимости / расхождения.

— Связи были ограничены определенными сетевыми подпространствами с четко определенными территориями иннервации.Это, вместе с оценками плотности клеток и количества синапсов, позволило реализовать эквивалентную трехмерную связь, даже если аксональное сплетение не было представлено явно.

— Нейроны, хотя и очень точные, имели скорее эквивалентную, чем реалистичную морфологию, монокомпартментную (GrCs) или многокомпартментную (GoCs).

Рисунок 5. Моделирование GCL. Реконструкция модели микросхемы GCL включает точное представление нейронов, синапсов и сетевых подключений.Интересно, что модель учитывала всю пространственно-временную динамику ГКЛ, известную на данный момент. Таким образом, модель может предоставить релевантную информацию о внутренней структуре нейрональной активности во время определенных паттернов активности и выявить взаимосвязь между отдельными синаптическими и нейронными элементами и ансамблевым сетевым ответом. (Вверху) синаптические токи в дендритах двух разных GrC и рецептор-специфических компонентов (AMPA, A; NMDA, N; GABA, G). (Внизу) Пространственно-временная динамика сети при шумных входах выявляет когерентные низкочастотные колебания в популяциях GC (слева).Пространственный отклик ШС на коллимированные всплески МП показывает структуру центр-окружение (справа). (По материалам Solinas et al., 2010).

Учитывая, что данных было достаточно для определения возможности подключения микросхемы, не было необходимости реализовывать правила DMP (см. Ниже). Более того, поскольку нейроны очень точно воспроизводили электрофизиологические свойства нейронов (таблица 2), не было необходимости реализовывать реалистичные морфологии. Следовательно, эта сеть представляет собой «частный случай» более общей процедуры реконструкции сети, как объясняется ниже.

Проверка

Проверка сети была выполнена по соответствующему экспериментальному набору данных:

— Прежде всего, было рассмотрено, показали ли модельные нейроны, которые были предварительно откалиброваны на данных острых срезов (D’Angelo et al., 2001; Nieus et al., 2006; Solinas et al., 2007a, b), свойства, наблюдаемые с использованием записей патч-кламп in vivo (Rancz et al., 2007; Arenz et al., 2008; Duguid et al., 2012, 2015; Chadderton et al., 2014). Это действительно произошло, что говорит о том, что моделирование роли, которую играют определенные ионные каналы во время сетевой обработки, действительно возможно.

— Во-вторых, оценивалась реакция сети модели на случайные входные данные, распределенные по МФС. Модель правильно генерировала когерентные колебания GrC в тета-диапазоне (Pellerin and Lamarre, 1997; Hartmann and Bower, 1998) при условии, что поддерживался соответствующий баланс между входными MF и PF в GoC.

— В-третьих, было рассмотрено, проявились ли свойства фильтрации высоких частот GCL. И снова это произошло с правильной отсечкой около 50 Гц. Важно отметить, что это свойство зависело от рецепторов NMDA, но в гораздо меньшей степени от рецепторов GABA-A, как наблюдали экспериментально (Mapelli et al., 2010).

— Наконец, был протестирован отклик сети на коллимированные пачки МЧ. Согласно предыдущим наблюдениям с использованием записей MEA, появилась типичная центрально-объемная организация ответов GCL (Mapelli and D’Angelo, 2007).

Таким образом, сетевая модель GCL успешно воспроизвела весь набор функциональных свойств, известных в то время, предполагая, что ее можно использовать для прогнозирования нового поведения сети. Тем не менее, некоторые вопросы остались нерешенными, в основном касающиеся сети, препятствующей GoC, и тем временем диапазон свойств сети был расширен новыми открытиями.

— Относительный вес петли подавления прямой и обратной связи, генерируемой GoC, был свободным параметром, влияние которого было подробно исследовано. Сильная петля обратной связи благоприятствовала когерентным колебаниям сети GCL, как предсказывалось предыдущей схемой моделирования (Maex and De Schutter, 1998), в то время как сильная петля прямой связи была необходима для реализации эффекта временного окна (D’Angelo and De Zeeuw, 2009). До сих пор остается неясным, как две петли сбалансированы. Возможно, что осциллирующий режим преобладает над большими сетевыми областями и что избирательные входы MF в GoC проецируют ограниченные области в режим временного окна, и эту гипотезу необходимо проверить (Duguid et al., 2015).

— Предполагалось, что ингибирующий вход в GoC будет происходить от MLI, но теперь эта гипотеза менее заслуживающая доверия, поскольку последние данные подтверждают существование ингибирующих соединений GoC-GoC (Hull and Regehr, 2012).

— Возбуждающий вход в GoCs более сложен, чем считалось ранее, GrC образуют контакты с дендритами GoC (Cesana et al., 2013), а GoC связаны посредством щелевых соединений (Dugué et al., 2009; Vervaeke et al., 2010).

— Модальность связи GoC-GrC в клубочках еще не ясна.Хотя каждый GrC получает один тормозящий контакт от GoC, неясно, все ли GrC в каждом отдельном клубочке получают ингибирование от одного и того же аксона GoC или, скорее, получают ли они соединения от разных GoC.

— Наконец, маломасштабность сети 2010 г. не позволила провести анализ расширенных пространственно-временных эффектов, например, влияющих на взаимодействие различных активных кластеров и пространственное распределение ответов по оси pf.

— Микроскопическую структуру активации сети GCL теперь можно сравнить с данными многоточечной двухфотонной микроскопии, которые обеспечивают новый уровень проверки микросхем (Gandolfi et al., 2014).

В конце концов, можно было бы рассмотреть также улучшение конкретных структурных свойств, а также мембранных и внутриклеточных механизмов. Например, дендриты GoCs, вероятно, будут активными, и это должно быть учтено в будущих моделях (Rudolph et al., 2015). Многокомпонентные модели GrC работают лучше, чем монокомпартментные, в управлении свойствами спайков и задержками (Diwakar et al., 2009), поэтому их следует разрабатывать и применять для всех нейронов в сетевой модели.Конкретные проблемы касаются клубочков мозжечка: в настоящее время эта структура имеет фиктивную морфологию, но она может быть спроектирована для включения замкнутого диффузионного пространства, позволяющего генерировать гомеостатические механизмы клубочков, уравновешивающие высвобождение возбуждающего и тормозящего нейротрансмиттеров во время повторяющейся синаптической активности (Mapelli et al., 2014; Nieus et al., 2014). Другой специфический вопрос касается механизмов постсинаптической регуляции кальция, передачи сигналов и пластичности в дендритах GrCs и GoCs по причинам, которые станут очевидными ниже.

Модель GCL является фундаментальной, поскольку она генерирует входные данные для последующих стадий коры мозжечка. Хотя с локальной точки зрения микросхемы, состоящей из GrC и GoC, достаточно для генерации значимых выходных данных для ML и ПК, включение GCL в расширенную макросхему требует набора расширений. Это касается дополнительных подсхем управления, которые включают подсхему UBC, которая, по прогнозам, будет играть важную роль в генерации линий задержки внутри GCL (Kennedy et al., 2014) и подсхема LC, которая обеспечивает контур управления, регулирующий деятельность GoC (Dieudonné, Dumoulin, 2000; Barmack, Yakhnitsa, 2008).

Перспективы моделирования других подсхем сети мозжечка и всей сети мозжечка

Сеть GCL предоставляет самую продвинутую вычислительную модель мозжечка на данный момент. Влияние моделирования GCL становится еще более значимым, когда выходные данные GCL используются для активации ML. На этом уровне отображение активности GCL на PC и MLI происходит последовательно, поскольку нет доказательств прямой обратной связи от ML к GCL (хотя это происходит через DCN и внемозжечковые петли, см. Также ниже).Эталонная модель для ML была предложена более 10 лет назад для объяснения активации ПК (Santamaria et al., 2007), но теперь необходимо обновить основные аспекты связи BC и SC с ПК с помощью последних данных, которые выявили потенциально важные физиологические и молекулярные детали. Например, эпаптические синапсы должны быть добавлены к начальному сегменту ПК-аксона (Blot and Barbour, 2014), а краткосрочная пластичность должна быть реализована на всех синапсах ML (Liu et al., 2008; Lennon et al., 2015). ).Аналогичным образом, хотя модели фундаментальных свойств нейронов IO и DCN доступны, их также необходимо обновить. Напр., Генерация импульса аксонов IO нейрона (Mathy et al., 2009) все еще требует разрешения. Все эти свойства, вероятно, окажут существенное влияние на динамику вычислений мозжечка. Такое же подключение внутри подсхемы IO-DCN-PC никогда не моделировалось полностью, хотя был достигнут соответствующий прогресс (De Schutter and Steuber, 2009; Steuber and Jaeger, 2013). В принципе, подсхема IO-DCN-PC должна быть смоделирована независимо и протестирована, а затем соединена с моделью коры мозжечка.

Первая серия эффектов ожидается от интеграции различных подсхем (гранулярных, молекулярных и IO-DCN-PC) в модель сети всего мозжечка. Эта сборка, включая набор повторяющихся петель, разрушает схему последовательной обработки, принятую при раздельном моделировании подсхем мозжечка. Таким образом, внутренняя динамика подсистемы IO-DCN-PC будет интегрирована с шаблонами активности, передаваемыми mfs и обрабатываемыми в GCL и ML. В конце концов, эта модель сети всего мозжечка поможет решить основной вопрос о том, как возбуждение ПК и DCN регулируется активностью коркового контура мозжечка.

Вторая серия эффектов ожидается от интеграции модели сети всего мозжечка во внецеребеллярные петли. Этот шаг необходим для анализа работы мозжечковой сети. Например, такие свойства, как резонанс или STDP, актуальны только в контексте ритмических паттернов активности в замкнутых цепях, образованных мозжечком с DCN (Kistler and De Zeeuw, 2003), корой головного мозга, стволом головного мозга и спинным мозгом. . Необходимость соединения модели мозжечка с внешними структурами мозга вызывает ряд дополнительных вопросов моделирования.

Соответствующие свойства ввода mf

Несколько анатомических и функциональных наблюдений становятся важными при рассмотрении внутренней и внешней связи мозжечка. Mfs, подключающиеся к определенному GrC, вероятно, не одинаковы по своей природе, а скорее происходят из разных источников. Например, есть GrCs, получающие комбинации кортикальных и спинномозговых афференций, а некоторые показывают мультимодальный ответ на сенсорную стимуляцию (Huang et al., 2013; Ishikawa et al., 2015). Таким образом, каждый GrC может работать как детектор совпадений разных источников сигнала. Однако в некоторых областях GrC могут действовать как пороговые детекторы для интенсивности источников сигналов, происходящих из определенной модальности или соматических субрегионов (Bengtsson and Jörntell, 2009). Для реализации этих связей необходимо знать, как mfs из разных источников комбинируются в индивидуальном GrC и, следовательно, требует специфического перераспределения клубочков внутри GCL (Billings et al., 2014). В идеале комбинация различных волокон в GrC позволяет обнаруживать прямое совпадение сигналов из разных областей, несущих «конгруэнтную» информацию, которую необходимо связать перед дальнейшей обработкой в ​​мозжечке.Некоторые MFS также поступают из DCN, что накладывает дополнительные ограничения на внутреннее распределение соединений. GrC, получающие внутреннюю обратную связь от DCN, могут быть способны связывать совпадение между DCN и внемозговыми входами. Эти наблюдения предполагают, что понимание GCL мозжечка должно учитывать распределение клубочков, происходящих из mfs, происходящих из различных источников.

Соответствующие свойства зональной и региональной организации

Возможно, наиболее важным аспектом для моделирования мозжечка на мезоуровне является организация подсхем, в которых cfs и mfs, контактирующие с определенной группой ПК и нейронов DCN, подключены к одной и той же области происхождения, чтобы сформировать полностью связанные модули мозжечка.Кроме того, модули мозжечка могут быть организованы в соответствии с продольными полосами, в которых некоторые нейрональные и синаптические механизмы дифференцируются в зависимости от типа (Z + или Z-) полосы (Wadiche and Jahr, 2005; Wang et al., 2011; Чжоу и др., 2014). В свою очередь, модель на макроуровне должна состоять из нескольких модулей, каждый из которых связан с определенными внецеребеллярными областями. Эти аспекты необходимо будет учесть, когда модель мозжечка будет связана с внемозжечковыми областями (см. Ниже).

Новые стратегии моделирования для новых сложных вопросов

Реалистичное моделирование мозжечка сталкивается с двумя основными проблемами. Во-первых, он должен иметь возможность включать реалистичную морфологию и улучшать детали на молекулярном и клеточном микромасштабе. Во-вторых, его необходимо расширить до мезомасштабов и макромасштабов. Для этого необходима общая и гибкая стратегия реализации, и в этом процессе моделирование мозжечка снова способствовало развитию общих модельных стратегий (Bhalla et al., 1992; Бауэр и Биман, 2007).

Сеть мозжечка, вероятно, является наиболее упорядоченной структурой мозга, и это позволило провести точное моделирование ее внутренней связности на основе расширенных наборов данных, полученных от мышей и крыс (Maex and De Schutter, 1998; Medina and Mauk, 2000; Medina и др., 2000; Солинас и др., 2010). Дальнейшее развитие принесет пользу подходу, основанному на структурированных многомасштабных симуляторах (Hines and Carnevale, 2001; Bower and Beeman, 2003; Gleeson et al., 2007; Рамасвами и др., 2015). Это позволило бы распространить моделирование мозжечка, выполняемое на мышах и крысах, на другие виды (например, людей) и парацеребеллярные структуры, включая дорсальное кохлеарное ядро ​​у всех позвоночных и парацеребеллярные органы у электрических рыб (Oertel and Young, 2004; Requarth and Sawtell , 2011; Kennedy et al., 2014). Этот подход будет способствовать включению новых типов клеток (таких как UBC или LC) при условии, что доступны их подробные модели отдельных нейронов.Этот подход может содержать морфологические и функциональные варианты различных нейронов, таким образом, переходя от канонических моделей нейронов к семействам моделей нейронов, выражающим все богатство электрофизиологических свойств, характеризующих биологические сети.

Мозжечок в основе своей представляет собой пластичную структуру, и его функцию трудно понять, если не учитывать пластичность. Мозжечок способствует адаптации благодаря пластичности. Более того, мозжечок достигает сетевой организации взрослого человека посредством сочетания пластических процессов, управляемых взаимодействием генетических программ с эпигенетическими сигналами.Таким образом, взаимодействие мозжечковой сети с остальной частью мозга и с текущим поведением является ключевым не только для определения того, как работает мозжечок, но и того, как мозжечок формирует свою внутреннюю структуру и связи. Пластичность во время развития и во взрослом возрасте, вероятно, является наиболее интересным аспектом мозжечка и ставит сложные вопросы для моделирования.

В зрелом возрасте синапсы мозжечка проявляют различные формы пластичности с правилами обучения, показывающими различные механизмы чувствительности, индукции и экспрессии паттернов (D’Angelo, 2014).Соответствующие правила обучения встроены в эти механизмы, и хотя было бы желательно, чтобы они в конечном итоге были представлены с помощью динамических синаптических моделей (Migliore et al., 1995, 1997, 2015; Tsodyks et al., 1998; Migliore and Lansky, 1999; Rothman и Silver, 2014) в настоящее время таких моделей нет. Тем не менее, в некоторых случаях были разработаны теоретические правила, основанные на детекторах совпадений Хебба и STDP (Garrido et al., 2016; см. Ниже). В конечном итоге реалистичная модель, включающая правила обучения, определенные на молекулярном уровне, должна дать представление об адаптируемых свойствах сети.

Что касается самоорганизации онтогенетической сети, была разработана эталонная модель коры головного мозга, учитывающая формирование синапсов посредством процесса взаимодействия / отсечения, руководствуясь правилами Хебби (

Microcircuits | The MIT Press

Ведущие нейробиологи обсуждают функцию микросхем, функциональных модулей, которые действуют как элементарные процессоры, соединяющие отдельные клетки с системами и поведением.

Микросхемы, функциональные модули, которые действуют как элементарные блоки обработки, соединяющие отдельные клетки с системами и поведением, могут обеспечить связь между нейронами и глобальной функцией мозга. Микросхемы предназначены для выполнения определенных функций; Примеры этих функциональных модулей включают корковые столбы сенсорной коры, клубочки обонятельных систем насекомых и позвоночных, а также сети, генерирующие различные аспекты моторного поведения. В этом томе Dahlem Workshop ведущие нейробиологи обсуждают, как микросхемы работают, чтобы соединить уровни отдельных клеток и систем, и сравнивают внутреннюю функцию микросхем с их подтипами ионных каналов, связью и рецепторами, чтобы понять принципы конструкции и функции микросхем. .

Главы охватывают четыре основных области исследования микросхем: двигательные системы, включая локомоцию, дыхание и саккадические движения глаз; полосатое тело, самая большая входная станция базальных ганглиев; обонятельные системы и нервная организация клубочков; и неокортекс. За каждой главой следует групповой отчет — совместное обсуждение старших ученых.

авторов Лидия Алонсо-Нанкларес, Хагай Бергман, Мария Блатоу, Дж.Поль Болам, Ансгар Бюшгес, Антонио Капути, Жан-Пьер Шанге, Хавьер ДеФелипе, Карстен Дюш, Поль Файнштейн, Стюарт Файрстайн, Ив Френьяк, Райнер В. Фридрих, К. Джованни Галиция, Анн М. Грейбил, Чарльз А. Грир, Стен Грилнер, Тадаши Иса, Оле Кин, Минору Кимура, Андерс Лансер, Жиль Лоран, Пьер-Мари Льедо, Вольфганг Маасс, Генри Маркрам, Дэвид А. Маккормик, Кристоф М. Мишель, Питер Момбертс, Ханна Моньер, Ханс-Иоахим Пфлюгер, Дитмар Plenz, Diethelm W. Richter, Silke Sachse, H.Себастьян Сунг, Кейт Т. Силлар, Джеффри С. Смит, Дэвид Л. Спаркс, Д. Джеймс Сурмайер, Эёрс Сатмари, Джеймс М. Теппер, Джефф Р. Виккенс, Рафаэль Юсте

Статья о микросхеме по The Free Dictionary

Статья о микросхемах по The Free Dictionary

microcircuit technology — это … Что такое микросхемная техника?

Как работают микроволновые печи и вызывают ли они рак?

Микроволны — очень полезное устройство для приготовления пищи.Это компактные, крошечные, но невероятно универсальные машины — так как же они работают?

За микроволнами стоит невероятное количество науки и техники, но все это можно разбить на простые для понимания и усвоения фрагменты.

Микроволновые печи в основном работают за счет генерации микроволнового излучения, которое проходит через пищу и готовит ее. Микроволны не являются специфическими для микроволновых печей, а представляют собой форму электромагнитных волн с длиной волны в диапазоне частот от 300 МГц до 300 ГГц (длина волны от 1 м до 1 мм).Микроволновые печи обычно используют частоту 2450 МГц (длина волны 12,24 см).

По сравнению с другими видами излучения микроволны находятся между радиоволнами, которые обычно длиннее, и инфракрасными волнами, которые короче.

Что делает микроволны настолько специализированными для приготовления пищи, так это то, как они взаимодействуют с молекулами воды.

Наука, лежащая в основе микроволн

Микроволны внутри микроволновых печей создаются с помощью устройства, называемого магнетроном. По своей сути магнетроны — это высоковольтные двигатели, которые выделяют энергию в виде микроволн, а не механической работы.

Внутри микроволновой печи трансформатор увеличивает напряжение от розетки, 120 В, в США или 110 В, в Европе, примерно до 4000 вольт . Это повышенное напряжение необходимо для питания магнетрона, в результате чего нить накала в сердечнике устройства нагревается. Когда эта нить нагревается, высвобождаются электроны. Микроволновая печь заставляет эти электроны работать.

Круглый магнит расположен рядом с нагретой нитью накала.Обычно электроны, высвобождаемые нитью, притягиваются к аноду, но из-за расположения магнита электроны возвращаются обратно к самой нити. Эта петля электронов и есть то, что на самом деле создает микроволны.

Все это могло показаться немного сложным, и это можно объяснить без диаграмм. Для более глубокого понимания того, как работают магнетроны и, в конечном счете, микроволновые печи, посмотрите видео ниже.

Можно ли стоять рядом с микроволновой печью?

Один из популярных мифов о микроволнах — это то, что они могут вызвать рак.Это может происходить из-за использования слова «излучение» при описании их работы, а также из-за опасения, что это микроволновое излучение может просочиться из микроволновки. Радиация в данном случае относится к энергии, исходящей от источника, а не к радиоактивности.

Однако микроволны не содержат достаточно энергии для химического изменения веществ посредством ионизации — они являются примером неионизирующего излучения. Другие типы электромагнитных волн, такие как ультрафиолетовые и рентгеновские лучи, обладают большей энергией на фотон и, таким образом, могут вызывать рак.

СВЯЗАННЫЕ: 9 ВЕЩЕЙ, КОТОРЫЕ ВАМ ДЕЙСТВИТЕЛЬНО НЕ ДОЛЖНЫ МИКРОВОЛНЫ

Микроволны, конечно, могут вызвать нагревание и ожоги, но все микроволновые печи имеют металлическую сетку на дверце прибора, чтобы микроволновые печи не протекали. вне. Эти металлические сетки достаточно велики, чтобы вы могли видеть готовящуюся пищу, но отверстия недостаточно велики, чтобы сквозь них проскальзывали микроволны. Микроволновые печи также имеют встроенные предохранительные устройства, которые не позволяют духовке работать при открытой дверце.

Итак, в конце концов, вы не заболеете раком, если будете стоять слишком близко к микроволновой печи, потому что лучи не ионизируют, и вас тоже не приготовят.

Итак, мы прошли фундаментальную науку, но до сих пор не выяснили, почему именно микроволны так хорошо работают для быстрого нагрева пищи.

Как микроволны нагревают молекулы воды

Микроволны, используемые в микроволновой печи, излучаются через антенну, которая направляет их в зону приготовления пищи.Волны сдерживаются внутри прибора благодаря прочным металлическим стенкам (и дверце из сетки). Затем эти микроволны поглощаются молекулами воды внутри пищи. Энергия микроволн заставляет молекулы воды быстро вибрировать, что нагревает пищу.

По сути, поскольку молекулы воды легко поглощают микроволны, которые заставляют молекулы начать быстро колебаться, это становится механизмом, превращающим микроволновую энергию в тепловую. Подобно тому, как кулачок и ролик являются механическим устройством для преобразования вращательной энергии в линейное движение, взаимодействие микроволн и молекул воды также является способом преобразования микроволновой энергии в тепловую.

Но почему вибрируют только молекулы воды? Молекулы воды полярны, то есть у них есть положительно заряженная сторона и отрицательно заряженная сторона. Микроволны имеют положительный гребень и отрицательный гребень, как и любая волна. Когда микроволны движутся по внутренней части микроволновой печи, молекулы воды будут пытаться выровнять свои полюса с полюсами микроволн. Поскольку микроволны быстро перемещаются внутри прибора, молекулы воды стремительно пытаются выровнять себя с движением волн.

Насколько быстро это происходит? Положительные и отрицательные поля микроволн перемещаются примерно 2,5 миллиарда раз в секунду. Когда вы объедините этот эффект с реакцией молекулы воды, вы начнете понимать, как микроволны так быстро и эффективно готовят пищу.

Почему микроволновая печь готовит неравномерно?

Последний вопрос, на который нам нужно ответить, — почему внутри микроволновых печей часто бывают мертвые зоны. Например, почему центр еды часто бывает намного холоднее, чем края?

Это происходит из-за того, что некоторые микроволны подавляют друг друга.Часто эти места гашения локализованы, то есть некоторые области микроволновой печи не нагреваются.

СВЯЗАННЫЙ: НАУКА ГОВОРИТ ЛУЧШИЙ СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЧАЯ — ЭТО МИКРОВОЛНОВАЯ ЭТО

По сути, когда пик одной волны достигает впадины другой волны, результатом является нейтрализованная волна. Вот почему в большинстве микроволновых печей используется вращающаяся тарелка для обеспечения равномерного приготовления.