Микросхема 1028: Усилитель низкой частоты на микросхеме YD1028

ЗВОНИТЕ (619) 331-9599

NationalStockNumber.org | © 2021

1820-1028, 1820-1078, 1820-2370, 1820-2621, 1820-2807, 1820-3032, 1820-3034, 1820-3037, 1820-3040, 1820-3042, 1820-3043, 1820-3044, 1820 -3153, 1820-3155, 1820-3507, 1820-3562, 1820-5876, 1820-6539, 1FP2-0001, 202171-B21

NSN> Производители запчастей NSN> Названия компаний начинаются с H> Hewlett Packard Co.> 1820-1028-202171-B21

FSC 5962 Микросхемы, электронные

Устранение микромакро-разъединений для решения основных функций захвата сетей

Neuron.Авторская рукопись; доступно в PMC 2020 20 марта.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC6430140

NIHMSID: NIHMS1519441

Jordan S Farrell

¹ Департамент нейрохирургии, США, Стэнфордский университет

Quynh-Anh Nguyen

¹ Отделение нейрохирургии, Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния, США

Иван Солтес

¹ Отделение нейрохирургии, Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния, США 05 1

2 907 из нейрохирургии, Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния, США

Резюме

Современные лекарственные препараты для лечения эпилепсии пытаются в целом ограничить возбудимость, чтобы замаскировать симптом, судороги, без особого внимания к гетерогенным механизмам, лежащим в основе проявления болезни у разных людей. Здесь мы обсуждаем необходимость более полного представления об эпилепсии, описывая, как ключевые особенности на уровне клеток и микросхем могут значительно повлиять на механизмы заболевания, которые не улавливаются наиболее распространенной методологией изучения эпилепсии, ЭЭГ. Мы подчеркиваем, как крупные достижения в области разработки инструментов нейробиологии теперь позволяют проводить разностороннее исследование фундаментальных вопросов, чтобы разрешить противоречивое в настоящее время понимание сетей эпилепсии.Эти результаты дадут существенное представление о том, что возникло как несоответствие между различными уровнями расследования, и определят новые цели и варианты лечения.

Вкратце

Farrell et al. обсудить механизмы припадков на микромасштабе, чтобы подчеркнуть, что такая информация на клеточном уровне необходима для объяснения проявления эпилепсии на макроуровне, где действуют широко используемые методологии для определения местоположения сетей припадков и проведения вмешательств.

Введение

Эпилепсией страдает каждый 26 человек в течение жизни (Hesdorffer et al., 2011a) и характеризуется предрасположенностью к припадкам (Fisher et al., 2014). Несмотря на постоянную разработку новых противосудорожных препаратов, в 30-40% случаев припадки не контролируются должным образом, и ситуация, похоже, не улучшилась с 1800-х годов (Löscher and Schmidt, 2011). Это вызывает беспокойство, потому что эпилепсия связана с в 25 раз большим риском внезапной смерти, чем у населения в целом (Devinsky et al., 2016). Кроме того, эпилепсия часто сопровождается когнитивными, поведенческими и психиатрическими сопутствующими заболеваниями, снижающими качество жизни (Kanner, 2016).Частота приступов играет центральную роль в негативных аспектах эпилепсии и подчеркивает исключительную важность методов лечения, предотвращающих приступы.

Когда возможно, хирургическое вмешательство остается лучшим вариантом при рефрактерной эпилепсии (Jette et al., 2014), хотя менее инвазивные стратегии должны оставаться целью (Krook-Magnuson and Soltesz, 2015). Успешные хирургические результаты зависят от правильной характеристики сети, вызывающей приступы. Соответственно, картирование и понимание судорожных сетей остается основным направлением современных исследований эпилепсии на базовом и клиническом уровнях, но нынешнее понимание в значительной степени основано на макроскопическом масштабе, который слишком далек от микромасштабной межклеточной коммуникации, которая генерирует и поддерживает судороги.

Отрезвляет тот факт, что «обоснование хирургического вмешательства при височной эпилепсии остается непонятным или даже противоречивым» даже в тех случаях, когда на снимках мозга видны поражение или отклонение от нормы (Cleveland Clinic, 2017). Эта неуверенность усугубляется неясностью связи электрографических записей припадков с ролью локальной сети в припадочной активности. Однако недавняя работа, освещенная в этом обзоре, начала раскрывать клеточные ансамбли, которые ответственны за макроскопические электрографические свойства припадков, и уточняют наше понимание судорожных сетей.Здесь мы обсуждаем доказательства того, что изменения на микроскопическом уровне, соответствующие функциональному расположению определенных типов клеток в микросхемах, являются критическим источником различий в макроскопической экспрессии эпилепсии. И наоборот, якобы сходное проявление эпилепсии на макроскопическом уровне может происходить из-за множества механизмов в микроскопическом масштабе. Таким образом, детальное понимание механизмов приступов на микромасштабе, включая клеточную сигнализацию и коммуникацию, необходимо для объяснения проявления эпилепсии на макроуровне, включая поведение приступов, паттерны ЭЭГ и результаты нейровизуализации.

Эти микромасштабные изменения оказывают значительное влияние на тесно связанный, крайне важный нерешенный вопрос о том, как распространяются приступы. Другими словами, какие механизмы лежат в основе способности некоторых приступов распространяться за пределы области (областей) головного мозга, вызывающей поведенческие судороги (тонико-клоническая активность)? Поскольку генерализованные тонико-клонические приступы (GTCS) предшествовали всем случаям внезапной неожиданной смерти при эпилепсии (SUDEP) (Ryvlin et al., 2013), частота GTCS является самым большим фактором риска для SUDEP (Hesdorffer et al., 2011b), ответ на этот вопрос остается критическим.

Наконец, мы подчеркиваем, как современные генетически ориентированные методы записи нейробиологии могут быть использованы для решения фундаментальных научных вопросов и проверки клинических методологий. Использование этих методов для устранения основных различий между макроскопически подобными электрографическими событиями имеет решающее значение для понимания того, как концептуализируются приступы. Вместе эти идеи дадут более полное представление о судорогах для уточнения существующих методов лечения и разработки новых методов лечения.

Неоднородность в микросхемах: возможный источник индивидуальных отклонений

Хотя определенные области мозга, такие как гиппокамп, часто являются причиной припадков, неясно, как конкретные элементы микросхем, неоднородное функциональное расположение клеток в области мозга, затрагивают людей с припадками, происходящими от одной и той же структуры. Устранение этих микроскопических различий имеет решающее значение для понимания и лечения эпилепсии (информацию о генетических эпилепсиях см. Во вставке 1), особенно когда дивергентные эпилепсии на микромасштабе грубо классифицируются как одна и та же эпилепсия (например,грамм. височная эпилепсия; TLE), потому что они затрагивают одну и ту же область мозга. Одним из ярких примеров является популяция пирамидных клеток в области CA1 гиппокампа (). Хотя давно известно, что CA1 является основным выходным узлом гиппокампа, новые данные за последнее десятилетие показали, что существуют устойчивые различия между основной популяцией клеток, которую можно разделить на глубокие или поверхностные группы вдоль радиальной оси CA1. (обзор Soltesz and Losonczy, 2018). Различия между глубокими и поверхностными нейронами CA1 описаны в отношении экспрессии генов, морфологии, а также локальных и дальнодействующих связей, поступающих в основные клетки и из них (Bannister and Larkman, 1995; Cembrowski et al., 2016; Ярский и др., 2008; Ли и др., 2014). Хотя классически не считается, что структура клеток CA1 организована в многоуровневую архитектуру, как это видно в коре головного мозга (за исключением генетических мутаций, вызывающих аномальную миграцию, см. Jiang et al., 2016), эти результаты показывают, что существуют явные различия между одним и тем же. типы клеток в пределах региона. Если также учитывать разделение функции пирамидных клеток вдоль дорсально-вентральной и медиально-латеральной оси гиппокампа (Igarashi et al., 2014; Cemborski et al., 2018), макроскопическое представление клеточного слоя не позволяет увидеть эти параллельные пути, которые функционально различны.

(A) Даже в основных клеточных слоях области мозга, как показано на CA1 гиппокампа здесь, существует значительная неоднородность в организации и функциях нейронных микросхем (для обзора , см. Soltesz and Losonczy, 2018). Мы представляем две популяции пирамидных нейронов CA1 (глубокие и поверхностные), которые имеют дивергентные входы, выходы и локальное торможение (PV-экспрессирующие корзиночные клетки; PVBC).

(B) Эта смещенная архитектура микросхемы вызывает неоднородную сеть активности во время приступов как внутри, так и между пациентами (рисунок адаптирован из Muldoon et al., 2013). В изображенном здесь гипотетическом примере, хотя ЭЭГ макроскопически схожа у обоих пациентов, основной паттерн активации различных типов клеток (каждая строка указывает на активацию данной клетки, а разные типы клеток имеют цветовую кодировку, как показано в A) различны. как в рамках индивидуальных мероприятий, так и между разными пациентами.Обратите внимание, что из-за расходящихся выходных данных результирующее нарушение работы сети и поведенческие проявления также будут разными у разных пациентов.

ВСТАВКА 1. Генетические эпилепсии: вариабельность проявления эпилепсии в разных масштабах, несмотря на мутацию, происходящую во всех клетках

Появление современных технологий секвенирования, таких как полногеномное секвенирование экзома, увеличило число пациентов с эпилепсией, проходящих генетическое тестирование и добавленных к растущему списку генов, связанных с эпилепсией (Helbig et al., 2016). Несмотря на то, что такие мутации присутствуют в каждой клетке на макроуровне, экспрессия мутаций может варьироваться по шкале областей мозга, типов клеток и синапсов, что приводит к или модулирует проявление эпилепсии, как показано на ярких примерах связанных с эпилепсией генных мутаций ниже. .

Области мозга. Различные фенотипы эпилепсии проявляются нокаутом субъединиц Kv1.1 или 1.2, которые принадлежат к одному семейству потенциалзависимых калиевых каналов.В то время как нокауты Kv1.1 обнаруживают симптомы, характерные для лимбической дисфункции, нокауты Kv1.2 обнаруживают симптомы, больше связанные с изменениями ствола мозга и подкорковых структур (Robbins and Tempel, 2012). Считается, что различия в экспрессии этих каналов лежат в основе различных фенотипов эпилепсии, причем Kv1.1 имеет большую экспрессию в гиппокампе, чем Kv1.2 (Prüss et al., 2010; Wang et al., 1994).

Типы ячеек. Одной из самых сильных ассоциаций между конкретным геном и эпилепсией является Scn1a , кодирующий натриевый канал Nav1.1 и синдром Драве (Catterall et al., 2010; Oliva et al., 2012). Около 70-90% пациентов с Драве имеют нонсенс-мутации в Scn1a , приводящие к нефункциональному белку (Escayg and Goldin, 2010). Исследования потери функции на мышах выявили снижение натриевых токов именно в ГАМКергических интернейронах, а не в возбуждающих нейронах на ранней стадии, возможно, из-за более высокой экспрессии канала в этих типах клеток (Yu et al., 2006; Ogiwara et al., 2007).

Синапсы. Мутации в генах субъединиц рецептора GABA _A (GABA _A R), гетеропентамерного ионного канала, опосредующего большую часть ингибиторной передачи в головном мозге (Sieghart, 2006; Simon et al., 2004), были связаны с рядом синдромов эпилепсии (Oyrer et al., 2018). Рецепторы с определенным составом субъединиц могут преимущественно локализоваться и функционировать в определенных синапсах, показывая, как дисфункция в определенных субъединицах GABA _A R может иметь эффекты, специфичные для цепи.Примером этого является обогащение субъединицы α1, содержащей GABA _A Rs, в синапсах между парвальбумином (PV) -положительными перисоматически направленными интернейронами с быстрым выбросом и их мишенями из гранулярных клеток в зубчатой ​​извилине, расположенной близко, а не дальше (Strüber et al., 2015 ). Подобное синапс-специфичное нацеливание GABA _A Rs также было обнаружено между связями от разных типов интернейронов к пирамидным клеткам CA1, причем синапсы из PV-экспрессирующих входов функционально больше зависят от β3, содержащего GABA _A Rs, по сравнению с таковыми из соматостатина ( SST), выражающие входные данные (Nguyen and Nicoll, 2018).

Эти открытия показывают, как молекулярные компоненты имеют решающее и специфическое влияние на определение структуры цепи мозга.

Сегрегация функций внутри слоев клеток гиппокампа может иметь важные последствия для припадков и эпилепсии (). Например, неизвестно, захватывают ли припадки преимущественно глубокие или поверхностные клеточные слои. Учитывая различный выход этих типов клеток, эта организация, несомненно, будет влиять на то, где распространяются приступы, и может варьироваться внутри и между пациентами.Разрастание аксонов между разными группами клеток также может нарушать обычно различную параллельную обработку и вносить вклад в возбудимость и межприступные (между приступами) когнитивные / поведенческие коморбидности. Более того, макроскопическая потеря клеток CA1 должна быть субхарактеризована дифференциальной потерей глубоких и поверхностных нейронов (Towfighi et al., 2004), которая может широко варьироваться среди пациентов и быть источником вариаций в экспрессии эпилепсии. Последствия неоднородности внутри микросхем распространяются на другие области мозга, где эти характеристики начинают понимать, а не на исключение CA1 (Krook-Magnuson et al., 2012; Варга и др., 2010; Hunt et al., 2018). Поскольку эта предвзятость связности сохраняется в моделях животных с хронической эпилепсией (Armstrong et al., 2016), определение того, как судороги и интериктальные аномалии выражаются в гетерогенных микросхемах, является серьезной проблемой.

Последствия параллельных путей в одной микросхеме значительны в контексте различий между наблюдаемыми механизмами эпилепсии на макро- и микромасштабах. Основное предположение об эпилептиформной активности состоит в том, что она возникает из-за повторяющегося и гиперсинхронного неуправляемого возбуждения во многих масштабах.Этот принцип возник из рассмотрения нейрональной активности на уровне популяции (например, ЭЭГ). Однако более тщательное изучение показывает, что активность нейронов во время припадков и эпилептиформ очень неоднородна. Паттерны нейрональной активации, наблюдаемые на срезах моделей интерктальных спайков in vitro , демонстрируют пространственно сгруппированное расположение групп нейронов, которые различаются между отдельными спайками, несмотря на электрографически сходные события (Muldoon et al., 2013; Sabolek et al., 2012).Аналогичный анализ, основанный на единичных записях, также был проведен у пациентов, подвергающихся мониторингу эпилепсии, и выявил гетерогенные всплески за пределами очага приступа в рамках данного приступа, но постоянные всплески между приступами (Truccolo et al., 2011). Эти результаты подчеркивают неадекватность показателей на уровне популяции, таких как ЭЭГ, и необходимость характеризовать микромасштабные изменения, чтобы потенциально объяснить различия в фенотипах, проявлениях и, возможно, вариантах лечения эпилепсии ().

Оптогенетический контроль эпилепсии достигается как локальными, так и дальнодействующими манипуляциями

Появление молекулярных инструментов для функционального анализа конкретных цепей позволило исследователям проверить вклад конкретных элементов микросхем в выражение макроскопических приступов, чаще всего записи ЭЭГ и поведенческая презентация. Оптогенетика позволяет исследователям использовать свет для контроля активности генетически определенной популяции клеток с пространственно-временной точностью (Zemelman et al., 2002; Ли и др., 2005; Boyden et al., 2005) и является мощным инструментом для борьбы с приступами (недавние обзоры Choy et al., 2017; Bui et al., 2017). Одним из применений оптогенетики является увеличение или уменьшение активности интересующего типа клеток по замкнутому циклу, так что контроль происходит только при обнаружении припадков. В идеале этот метод можно было бы использовать для идентификации критических узлов в сети захвата и для проверки задействования определенных аспектов микросхемы, чтобы обеспечить более целенаправленное управление ().

Здесь мы очерчиваем три концептуально различных стратегии, которые продемонстрировали эффективный контроль над припадками с помощью оптогенетики. Можно либо нарушить формирование и поддержание очаговых приступов (либо в очаге, серых клетках, либо удаленно, в синих клетках), либо предотвратить их переход в более тяжелые клинические проявления (зеленые клетки). С клинической точки зрения следует отметить, что дистанционный электрический контроль фокальных припадков с помощью стимуляции передней таламуса может быть многообещающим вариантом лечения (исследование SANTE, см. Salanova et al., 2015), а влияние мозжечка на корковые и гиппокампальные судороги (см. Основной текст) также может происходить косвенно через таламус.

Например, давно была выдвинута гипотеза, что зубчатая извилина действует как ворота для припадков височной доли (Heinemann et al., 1992; Lothman et al., 1992). Оптогенетический контроль зубчатых гранулярных клеток был использован для оценки этой теории при хронической эпилепсии и действительно продемонстрировал их критическую роль в выражении припадков, поскольку ингибирование почти сразу останавливает припадки, а возбуждение усугубляет припадки (Krook-Magnuson et al., 2015). Оптогенетическое ингибирование в этом исследовании было очень успешным при воздействии на ипсилатеральную сторону хронического эпилептического очага, вызванного каинатом, но не имело контралатерального эффекта. Поскольку было подсчитано, что менее 5% гранулярных клеток ингибируются светом, этот результат подтверждает критическую роль относительно небольшой популяции нейронов. Более того, аналогичные результаты были получены при стимуляции тормозных зубчатых интернейронов во время вызванных припадков в гиппокампе, но не в энторинальной коре, несмотря на продолжающиеся припадки в обоих местах (Lu et al., 2016). Результаты этих моделей показывают, что изъятия зависят от относительно ограниченных сетей.

Однако удивительно, что оптогенетические манипуляции, находящиеся далеко за пределами фокуса, также обладают терапевтической эффективностью (Paz and Huguenard, 2015). Хотя классически это не считается частью сети височных долей, оптогенетическая модуляция клеток Пуркинье мозжечка снижает продолжительность спонтанных припадков при хроническом TLE у мышей (Krook-Magnuson et al., 2014). Это исследование также продемонстрировало, что судороги увеличивают частоту возбуждения части клеток Пуркинье, что указывает на участие мозжечка в припадках височной доли.Оптогенетическая активация кортикоталамических припадков, контролируемых мозжечком, в которые вовлечены отдельные сети от припадков височной доли (Kros et al., 2015) (см. Также Paz et al., 2013 и Chang et al., 2017 для таламического оптогенетического контроля кортикальных припадков. ). Таким образом, хотя очаговые приступы могут возникать из-за пространственно ограниченных сетей, удаленные районы, тем не менее, часто могут оказывать сильное влияние на первичный патологический колебательный контур (синие клетки), скорее всего, через основные сетевые узлы в таламусе.

Контроль генерализации приступов и когнитивных сопутствующих заболеваний с помощью одного типа клеток

Еще одним преимуществом точного контроля, обеспечиваемого оптогенетикой, является исследование типов клеток, которые управляют генерализацией приступов. Электрографические припадки можно контролировать с помощью оптогенетических вмешательств с замкнутым контуром, нацеленных вблизи очага, либо путем ингибирования возбуждающих пирамидных клеток, либо путем возбуждения ГАМКергических ЛВ, экспрессирующих интернейроны (Krook-Magnuson et al., 2013) (, серые клетки). В дополнительном исследовании изучали вклад различных типов клеток в субикулум, еще один важный продукт гиппокампа, в переходе от очаговых к генерализованным припадкам при хронической эпилепсии (Wang et al., 2017). Активация местных ГАМКергических нейронов увеличивала продолжительность и частоту генерализованных припадков, и это парадоксальное усиление припадков из-за ГАМКергической активации было подтверждено доказательствами деполяризующего эффекта ГАМК на локальные пирамидные нейроны в результате нарушения регуляции хлорида.Однако, когда авторы исследовали специфическое ингибирование клеточного типа, эффекты на генерализацию припадков были разными. Интернейроны, экспрессирующие PV, в этих условиях усиливали генерализацию приступов, тогда как SST-экспрессирующие интернейроны ингибировали генерализацию приступов. Эти результаты подчеркивают ключевую роль отдельных типов клеток в микросхемах в контроле генерализации припадков.

Недавние исследования на экспериментальных моделях хронической TLE на мышах также показали, что можно контролировать генерализацию приступов до моторных, клинических приступов, даже если вмешательство не оказывает или оказывает лишь незначительное влияние на первичный очаг (зеленые клетки).Последняя возможность особенно актуальна в свете сложностей, возникающих в клинике при попытках (и, к сожалению, слишком часто безуспешных) идентифицировать реальный очаг припадка, чтобы удалить его нейрохирургическим путем. В частности, было продемонстрировано, что мшистые клетки зубчатой ​​извилины играют решающую роль в генерализации приступов, при этом практически не влияя на электрографические приступы, зарегистрированные вблизи первичного очага в CA1 (Bui et al., 2018). Мшистые клетки являются возбуждающими, глутаматергическими клетками, которые находятся в воротах ворот, и их кардинальная особенность состоит в том, что они очень богато и широко связаны: их аксоны образуют комиссурально-ассоциативный путь зубчатой ​​извилины, иннервируя каждый, кроме того, до 30 000 гранулярных клеток. к интернейронам, а мшистые клетки получают сильно сходящиеся сильные возбуждающие сигналы от зубчатых гранулярных клеток.Мшистые клетки располагаются выше первичных выходных узлов гиппокампа (CA1 и subiculum), и их частичная потеря при хронической эпилепсии долгое время считалась ключевым патологическим признаком как в моделях на животных, так и в образцах пациентов-людей (Blümcke et al., 2000). Используя подход с обратной связью, было показано, что активация глутаматергических моховых клеток подавляет генерализацию приступов и поведенческие припадки, тогда как ингибирование способствует генерализации припадков (Bui et al., 2018). Эти результаты предполагают, что потеря мшистых клеток при хронической эпилепсии играет механистическую роль в прогрессировании заболевания и обострении клинических приступов.Но может ли их потеря также быть связана с когнитивными сопутствующими заболеваниями при эпилепсии, учитывая их возрастающую роль в когнитивных функциях гиппокампа (Senzai and Buzsáki, 2017; Danielson et al., 2017; GoodSmith et al., 2017)? Примечательно, что нарушение пространственной памяти может быть воспроизведено у неэпилептических мышей путем оптогенетического подавления мшистых клеток. Эти результаты подчеркивают центральную роль одного типа клеток в двух основных проблемах TLE — генерализации припадков и когнитивных сопутствующих заболеваний.

В то время как оптогенетика, несомненно, является ценным инструментом для определения того, какие клеточные элементы нейронных сетей достаточны для подавления или обострения припадков, необходимость определенного типа клеток определить сложнее.Необходимо учитывать косвенные последствия подавления определенного типа клеток для функции микросхемы. Другими словами, прекращаются ли приступы из-за того, что заданная популяция клеток подавлена, или из-за того, что активность более критического синаптически связанного типа клеток была изменена косвенно? Эта неопределенность частично может быть решена с помощью генетически ориентированных технологий записи, которые будут рассмотрены в следующем разделе. Мониторинг пространственно-временного участия определенных типов клеток в припадках обеспечивает дополнительный уровень уверенности и может использоваться для генерации гипотез для будущих оптогенетических исследований.Эти инструменты также можно использовать для прояснения противоречивого в настоящее время определения сети изъятия.

У фокальных припадков возникают локальные или широко распространенные сети?

Хотя данные генетических, микросхемных и оптогенетических исследований подчеркивают потенциальную роль генерации фокально-ограниченных приступов, все более распространенным и, по-видимому, альтернативным взглядом на судороги височной доли является то, что они полагаются на широко распространенные сети по всему мозгу (Bernhardt et al., 2015; Kramer, Cash, 2013; Stam, 2014).В частности, патофизиология фокальных эпилепсий, таких как TLE, проявляется в системном масштабе и не локализуется в височной доле per se (Bernhardt et al., 2015). Эта идея, меняющая парадигму, привлекательна тем, что она предлагает объяснение того, почему хирургическая резекция структур височной доли не может контролировать приступы в значительной части случаев. Эта широко распространенная сетевая модель частично поддерживается данными структурной нейровизуализации (например, толщина коры и трактография белого вещества) и функциональной характеристикой состояния покоя, обычно выполняемой, когда у пациентов нет приступов (например,грамм. электроэнцефалография: ЭЭГ и функциональная МРТ: фМРТ). Однако в настоящее время неясно, действительно ли широкие структурные изменения или функциональные изменения, оцененные в межприступный период, являются репрезентативными для сети, вызывающей приступы.

Широко распространенная сетевая модель для фокальной TLE потенциально более непосредственно поддерживается обширной электрографической судорожной активностью, очевидной на ЭЭГ, полученной при записи данных на скальп, субдуральной и целевой глубины. Объединение уникальных структурных данных пациента и электрографических записей припадков может даже позволить исследователям построить персонализированную модель эпилептической сети (Jirsa et al., 2017). Более того, исследователи могут выполнять виртуальные резекции тканей, чтобы проверить гипотезы, прежде чем необратимо удалить ткань клинически (Khambhati et al., 2016). Учитывая неоднородность эпилепсии, легко представить себе потенциальные преимущества этого индивидуального подхода.

В то время как электрографические изъятия влияют на широкие сети, следует внимательно изучить доказательства, подтверждающие, что вся сеть является «ядром» болезни (критический обзор Smith and Schevon, 2016).Следует учитывать, что хирургическое вмешательство может не контролировать приступы, потому что вмешательство часто отстает на много лет от постановки диагноза (Berg, 2004) и увеличивает вероятность образования других очагов (Janszky et al., 2005). Припадки, возникающие из независимых очагов, — это принципиально отличная концепция от представления о том, что приступы инициируются из широко распределенных сетей. Более того, как мы уже отмечали на примере динамики микросхем, макромасштабные электрографические события дают в лучшем случае неполные, а в худшем случае вводящие в заблуждение представления об их глубинном происхождении.Мы предполагаем, что базовое понимание клеточного вклада в конфискованную активность должно служить руководством для определения конфискованных сетей.

Концептуальное определение возбуждающих и электрографических сетей припадков

Текущее определение эпилептического припадка — это «временное появление признаков и / или симптомов, вызванных аномальной чрезмерной или синхронной нейронной активностью в головном мозге» (Fisher et al., 2005) . Следовательно, судороги определяются поведенческими признаками и симптомами, которые они вызывают (например,грамм. потеря сознания, двигательная активность и т. д.) (Fisher et al., 2017), которые являются отражением задействованных сетей. Как мы рассмотрим ниже, как локальная возбуждающая, так и тормозящая активность могут приводить к электрографическим разрядам, но, как ожидается, будут иметь различные эффекты на судорожное поведение. Поэтому недостаточно охарактеризовать вовлечение области мозга в сеть приступов, основываясь только на электрографической активности.

Как правило, корковые структуры являются наиболее частыми источниками эпилепсии, и считается, что повторяющаяся глутаматергическая нейротрансмиссия необходима для поддержки припадков в этих структурах.Таким образом, рекрутирование глутаматергических нейронов является фундаментальным субстратом для судорог (), несмотря на потенциальное участие деполяризующих ответов ГАМК в приступах (см. Выше). Помимо корковых структур, сеть возбуждающих приступов должна быть расширена, чтобы включать нейроны областей мозга, чьи нейромедиаторные системы вызывают возбуждение их синаптических мишеней (например, базальные холинергические нейроны переднего мозга, дофаминовые нейроны среднего мозга, нейроны, высвобождающие возбуждающие нейропептиды), поскольку эти нейроны также будут быть основополагающим для судорог.Хотя широко распространенное вовлечение тормозных сетей также важно для семиологии судорог (Blumenfeld et al., 2004), эти области должны быть отделены от сетей, которые вызывают и поддерживают приступы. В остальной части обзора мы называем области мозга, которые управляют и поддерживают судорожную активность, принадлежащими к сети возбуждающих припадков , которая является подразделением более широкой сети электрографических припадков , где наблюдаются электрографические припадки. Наконец, прежде чем обратиться к механизмам, которые определяют это различие, следует отметить, что эти определения меняются в зависимости от времени: приступы являются пространственно-временными динамическими, действие нейротрансмиттеров может меняться с вызванными приступами изменениями ионных градиентов, а также изменениями в экспрессии белков и синаптическая связь может изменить способ общения клеток.

Зона возникновения припадка изображена с прилегающей областью мозга. Гипотетические внутриклеточные следы от возбуждающих (обозначенных как глутаматергический: Glu) и тормозных (обозначенных как ГАМКергические: ГАМК) нейронов и записи ЭЭГ изображены для каждой области мозга. Примеры механизмов иллюстрируют случаи, когда электрографические судороги являются результатом местной возбуждающей активности (A и B) или других механизмов (C-D), причем последние создают впечатление более крупной сети судорог.D и E подчеркивают роль ингибирования в управлении ритмическими IPSPs на возбуждающие клетки, вызывая большие синхронные колебания LFP. Уточнение местного возбуждающего вклада в судорожную активность дает более точный способ описания судорожных сетей, чем только электрографическая активность.

Уточнение микромакро-различий: как электрографические припадки могут возникать независимо от местной возбуждающей судорожной активности

Как упоминалось ранее, электрографические припадки могут не отражать основную активность местных возбуждающих нейронов.Один механизм, с помощью которого судорожная активность может быть записана без привлечения какого-либо компонента локальной сети, возбуждающего или тормозящего, — это объемная проводимость (обзор Buzsáki et al., 2012) (). Внеклеточное пространство мозга состоит из непрерывной среды, состоящей из воды и солей, и, что неудивительно, является проводящей. Фактически, ЭЭГ кожи головы в первую очередь полагается на объемную проводимость для регистрации мозговой активности извне. Более того, потенциалы ЭЭГ у кошек могут регистрироваться в удаленном полушарии (Cobb and Sears, 1960), что ясно указывает на роль этого явления в генерации ЭЭГ.Как правило, низкочастотные колебания распространяются лучше, чем более высокие частоты, которые, как правило, отфильтровываются (Баженов и др., 2011). Действительно, как физиологические, так и электрографические приступы эффективно проходят через мозг без задержек и являются основным компонентом наблюдаемой ЭЭГ (Jeffreys, 1995; Christodoulakis et al., 2013). Этот механизм может также применяться к глубинным электродам в областях мозга, содержащих проходящие пути белого вещества, которые активно захватывают без привлечения местного серого вещества.Однако следует отметить, что объемная проводимость не обязательно является эпифеноменом, поскольку изменения электрического потенциала, проводимые объемом, могут влиять на физиологию в местах, куда они направляются (так называемая эпаптическая связь) (Qui et al., 2015; Anastassiou and Koch, 2015 ). Таким образом, объемная проводимость может быть как препятствием для локализации припадка, так и механизмом несинаптического распространения припадков (Qui et al., 2015).

Во-вторых, электрографические припадки могут быть вызваны удаленными областями мозга посредством подавления прямой связи, независимо от локальных возбуждающих нейронов в месте записи ().Ингибирование с прямой связью — общая черта нервных цепей, где афферентная глутаматергическая активность приводит в действие локальные тормозящие нейроны, которые, в свою очередь, подавляют локальную возбуждающую популяцию (Buzsáki, 1984; Pouille and Scanziani, 2001). Эта сетевая функция служит для управления релевантными для поведения осциллирующими полевыми потенциалами в удаленных областях мозга (Zemankovics et al., 2013; Isaacson and Scanziani, 2011; Varga et al., 2014). Таким образом, возможно, что анатомически удаленные приступы, действующие посредством ингибирования прямой связи, могут приводить к появлению электрографических приступов на записях ЭЭГ без привлечения иктального возбуждения местных глутаматергических нейронов.Это очевидно в коре головного мозга, где распространению приступов, как полагают, часто препятствует «объемное» торможение с прямой связью, при котором глутаматергические нейроны захватывающей коры сильно задействуют тормозную нейротрансмиссию и ограничивают распространение приступов, вызванное глутаматергией (Prince and Wilder, 1967; Trevelyan et al. др., 2007). Используя массивы микроэлектродов высокой плотности для одновременной регистрации потенциала локального поля (LFP) и возбуждающей активности нейронов у пациентов, подвергающихся мониторингу эпилепсии, Schevon et al (2012) наблюдали быстрое распространение электрографических приступов по всем электродам, но более ограниченное локальное возбуждение.Удивительно, но разные электроды могли регистрировать неразличимые LFP (или ЭЭГ), но резко отличались локальные частоты возбуждения. Подробная последующая работа на мышиной модели продемонстрировала, что фокальные приступы задействуют широко распространенную тормозную сеть за пределами фокуса, которая отвечает за электрографические приступы в отсутствие возбуждающего набора (Liou et al., 2018). Эти результаты подтверждают концепции, представленные в разделе о неоднородности микросхем, о том, что макро-вид, предоставляемый ЭЭГ, имеет ограниченную полезность для заключения о лежащих в основе схемах.

Наконец, наличие дальнобойных ГАМКергических нейронов в областях мозга, вызывающих приступы, может быть источником дистанционно управляемых электрографических приступов (). Классически считалось, что аксональные ветви интернейронов занимают дискретные регионы внутри данного субдомена сети, однако недавно были охарактеризованы несколько исключений из этого правила. В зубчатой ​​извилине, например, до 15-20% поступлений ГАМК происходят из областей СА гиппокампа, что подчеркивает преобладающие нелокальные тормозные сети (Szabo et al., 2017). Дальние аксоны области мозга, охватывающей интернейроны, были идентифицированы в перегородке, гиппокампе, энторинальной коре, внутрикортикальных сетях и других областях мозга (Tomioka et al., 2005; Jinno et al., 2007; Melzer et al., 2012; Basu et al., 2016) и представляют собой важный и недооцененный канал, по которому области мозга могут влиять друг на друга. Поскольку эти прогнозы влияют на синхронность, пластичность и поведенческие результаты своих прогнозов (Melzer et al., 2012; Basu et al., 2016), будущая работа должна быть направлена ​​на характеристику их роли в эпилепсии.Поскольку дальнодействующие ингибирующие нейроны в первую очередь нацелены на ГАМКергические нейроны в сетях височных долей и потенцируют колебания LFP (Melzer et al., 2012), эти синапсы ГАМК-ГАМК могут управлять паттернами электрографических приступов или даже подавлять локальную сеть и делать ее более чувствительной к афферентным сетям. возбуждающая судорожная активность. Таким образом, использование целевых инструментов для изучения нейронных сетей, лежащих в основе припадков, прояснит нынешнее непонятное понимание припадков.

Новая эра фундаментальных исследований эпилепсии: генетически определенные клеточные записи в нескольких масштабах

На уровне фундаментальных наук разработка инструментов, ориентированных на типы клеток, позволяет исследователям преодолеть разрыв между микросетями и макросетями, сохраняя при этом специфичность.Принятие этих инструментов значительно улучшит наше понимание приступов, что имеет большое значение для будущих исследований эпилепсии. Как предлагалось ранее, генетически определенные записи могут быть использованы для генерации гипотез для будущих оптогенетических вмешательств, сначала определив, какие нейронные популяции задействованы. Охваченные ниже, эти инструменты также могут быть использованы для проверки потенциальной специфичности клеточного типа широко используемых клинических методологий нейровизуализации путем определения клеточных источников нейровизуализационных сигналов.Наконец, записи, относящиеся к конкретным типам клеток, могут прояснить плохо изученные границы сетей захвата. Здесь мы выделяем некоторые из этих инструментов и подчеркиваем недавние разработки.

Матрицы микроэлектродов высокой плотности предлагают способ разделения и отслеживания активности нейронов для получения ценных сведений о локальной пиковой активности (Buzsáki, 2004;). Недавняя статья, в которой использовался этот подход для регистрации нейронов гиппокампа и париетальных корковых нейронов вне фокуса приступа в моделях хронического TLE у крыс, показала, что приступы преимущественно затрагивают предполагаемые интернейроны (единицы с быстрым выбросом), которые демонстрируют консервативные последовательности иктального всплеска, согласованные с LFP. (Neumann et al., 2018). Это согласуется с идеей, что судороги могут задействовать широко распространенную ингибирующую синаптическую активность, чтобы влиять на LFP, но с ограниченным набором возбуждающих нейронов, как обсуждалось выше. Хотя в последнее время были достигнуты значительные успехи в разработке микроэлектродов (Chen et al., 2017), и оптогенетическая «маркировка» единиц возможна для записей, специфичных для типа клеток (Kvitsiani et al., 2013; Roux et al., 2014), основной Проблема с записями микроэлектродов, особенно в фокусе припадка, заключается в том, что часто бывает довольно сложно разделить перекрывающиеся формы волны спайков во время припадков (Merricks et al., 2015). К счастью, для этой задачи больше подходят другие методы, описанные ниже.

(A) Микроэлектродные записи обычно используются для отслеживания пиковой активности локальных нейронов, которую можно разделить на быструю (предполагаемую ингибирующую) и медленную ( предполагаемые возбуждающие) единицы. Эти записи больше подходят для записей вне фокуса припадка из-за текущих ограничений.

(B) Генетически кодируемые датчики кальция (GECI) и датчики напряжения (GEVI) обеспечивают считывание нейронной активности, специфической для определенного типа клеток, и могут быть нацелены, например, на возбуждающие нейроны.Простой инструмент для измерения активности определенной области мозга — это оптическое волокно, которое действует как канал для возбуждения и сбора излучаемых фотонов от датчика активности (волоконная фотометрия).

(C) Визуализация активности кальция (также напряжения с дополнительными проблемами) на клеточном уровне возможна как у животных с фиксированной головкой (например, двухфотонный), так и у свободно ведущих животных (минископы). Основным преимуществом 2-фотонной микроскопии является то, что освещение ограничено тонкой z-плоскостью, что ограничивает смещение от оси и минимизирует фотообесцвечивание.Минископы обладают большей степенью расфокусировки и фотообесцвечивания, но сохраняют более полный поведенческий репертуар, обеспечивая свободное движение. Варианты получения оптического доступа будут зависеть от интересующей области мозга. Здесь мы демонстрируем несколько примеров того, как покровные стекла, канюли, рефракционные линзы GRadient INdex (GRIN) или призматические зонды могут использоваться для доступа к приповерхностным, непосредственно подкорковым, глубоким и ортогональным структурам соответственно. См. Дополнительную таблицу 1 для программного обеспечения для извлечения сигнала из кальциевых фильмов.

(D) Широко распространенная корковая активность может быть измерена с помощью специфичности типа клеток (например, трансгенных мышей VGLUT1-GECI для глутаматергических записей), например, с использованием простых недорогих макроскопов.

(E) Волоконно-фотометрия в (B) может быть адаптирована к пучкам волокон, позволяющим получить доступ из нескольких дискретных областей мозга на глубине.

Основные достижения в области оптических методов исследования нейронной активности могут быть применены для решения вопросов в нескольких масштабах с различным пространственно-временным разрешением.Генетически кодируемые сенсоры кальция демонстрируют повышенную флуоресценцию при увеличении внутриклеточного кальция, что обеспечивает хорошее считывание нервной активности, поскольку переходные процессы внутриклеточного кальция (длящиеся ~ 100 мс) связаны с возбуждением потенциала действия (Helmchen et al., 1996; Broussard et al., 2014). Датчики кальция бывают нескольких видов, которые обеспечивают гибкость в зависимости от исследовательского вопроса (например, с красным смещением для оптогенетических вмешательств, быстрое разложение, более яркий сигнал, ратиометрические и т. Д.) (Zhao et al., 2011b; Akerboom et al., 2012; Чен и др., 2013; Thestrup et al., 2014). Поскольку эти инструменты эндогенно синтезируются внутри клетки (т. Е. Генетически кодируются), генетические инструменты могут использоваться для ограничения экспрессии интересующими типами клеток с помощью линий трансгенных мышей, вирусной индукции или их комбинации (см. Kim et al., 2017 за обзор этих стратегий). Например, экспрессия может быть ограничена нейронами, которые зависят от промоторных последовательностей, специфичных для глутаматергических нейронов (например,грамм. VGLUT1, синаптический транспортер глутамата) для определения локальной активации возбуждающих нейронов во время припадков. Сигнал кальция от этих нейронов можно оценить на уровне местного населения (средняя активность) с помощью хронически имплантированного оптоволоконного зонда (волоконная фотометрия) в одном месте (Gunaydin et al., 2014;) или до 48 точек по всему мозгу ( Kim et al., 2016a; Sych et al., 2018;). Точно так же среднюю активность кальция можно визуализировать по всей кортикальной поверхности с помощью макроскопа с широким полем для визуализации припадка, распространяющегося через возбуждающую сеть (Rossi et al., 2017; Liou et al., 2018; ). Сравнение этих данных с одновременными записями LFP позволяет исследователям определить, действительно ли местная возбудительная популяция является частью сети приступов. Кроме того, с помощью этих методов можно изучить вклад различных типов клеток в типы электрографической активности, наблюдаемой на клинической стереоЭЭГ (запись сигналов ЭЭГ с помощью стереотаксически позиционированного глубинного электрода), которые, как считается, лежат в основе различных частей судорожной сети (Grinenko et al., 2018 ).

Как мы уже говорили, понимание того, какие нейроны задействуются во время припадков и когда, является важной информацией.Например, в CA1, где мы подчеркнули, что локальные пирамидные клетки на самом деле представляют собой смешанную популяцию, было бы целесообразно решить, какая субпопуляция более вовлечена в припадки, что невозможно с усредненным сигналом от CA1. Двухфотонная микроскопия (Kaifosh et al., 2014) и миниатюрные эпифлуоресцентные микроэндоскопы (минископы) на голове (Ghosh et al., 2011; Cai et al., 2016; Jacobs et al., 2018; см. Resendez et al., 2016 для протокола) обычно используются для отслеживания переходных процессов кальция от отдельных нейронов у мышей с неподвижной головой и мышей, ведущих себя свободно, соответственно ().Возможны записи в нескольких масштабах, от небольших глубоких ядер мозга с использованием тонких преломляющих линз GRadient INdex до визуализации всей кортикальной поверхности путем замены дорсального черепа нестандартным стеклом (техника хрустального черепа; Kim et al., 2016b). Учитывая уникальную динамику ансамбля на клеточном уровне, но однородные макроскопические эффекты ЭЭГ межприступных спайков (Muldoon et al., 2013; Sabolek et al., 2012), с помощью этих методов визуализации in vivo можно было бы решить нерешенный вопрос: эти принципы сохраняются во время припадков.

Наконец, разработка флуоресцентных датчиков напряжения быстро прогрессирует и позволяет заглянуть в будущее. В отличие от кальциевых переходных процессов, которые по своей природе медленны (Helmchen et al., 1996), колебания напряжения составляют менее миллисекунды, что позволяет регистрировать быстрые подпороговые изменения и срабатывание потенциала действия (Lin and Schnitzer et al., 2016; Hochbaum et al. , 2014; Gong et al., 2015; Пяткевич и др., 2018). Используя подход модифицированной волоконной фотометрии, метод, названный «трансмембранные электрические измерения, выполняемые оптически» (TEMPO), позволяет записывать LFP-подобные записи в зависимости от типа клеток (Marshall et al., 2016). Ключевое различие между TEMPO и LFP состоит в том, что TEMPO представляет собой генетически направленную внутриклеточную запись, которая, следовательно, невосприимчива к нежелательным изменениям потенциала внеклеточного поля. Следовательно, TEMPO или визуализация напряжения для конкретных типов клеток будут ценными инструментами для устранения различий между обычным LFP и определенными классами нейронов во время приступов, но без временной задержки датчиков кальция для лучшего понимания временной кинетики. Мы предоставили ссылки и ссылки на варианты инструментов с открытым исходным кодом, упомянутых в дополнительной таблице 1.

На пути к использованию специфичности клеточного типа в контроле церебрального кровотока для определения сетей судорог

Быстрое развитие инструментов регистрации конкретных типов клеток для фундаментальной науки является захватывающим, но вряд ли будет принято клинически в ближайшем будущем из-за их необходимости для генетического доступа и инвазивности. Однако, возможно, природа предложила способ исследовать рекрутирование локальных возбуждающих нейронов, считающихся критическими для припадков в приведенных выше разделах, во всем мозге людей с эпилепсией.Это возможно, потому что (1) судороги и эпилептиформная активность вызывают динамические изменения кровотока и (2) контроль мозгового кровотока зависит от типа клеток. Поэтому для обнаружения горячих точек во время или после приступов можно использовать широко используемые инструменты, такие как иктальная однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и фМРТ. Эти инструменты обычно включаются в предоперационное исследование и считаются более локализованными, чем ЭЭГ (LeVan et al., 2010; Duncan, 2010), но понимание клеточной основы более ограниченных паттернов активации было бы чрезвычайно информативным для лежащая в основе схемотехника.

Клеточные механизмы, которые опосредуют функциональную гиперемию / нервно-сосудистую связь (усиление кровотока при повышенной нервной активации), широко исследовались физиологией грызунов и включают определенные типы нейрональных клеток. Как правило, глутаматергическая клеточная активность играет решающую роль в генерации вазодилатации и связанного с ней ответа фМРТ (Lee et al., 2010; Mukamel et al., 2005), а блокирование рецепторов глутамата предотвращает функциональную гиперемию в коре головного мозга (Rungta et al., 2018). Более того, основной молекулярный фактор функциональной гиперемии, циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), обычно ограничивается возбуждающими нейронами (Niwa et al., 2000; Lacroix et al., 2015) и задействован во время судорог (Yoshikawa et al., 2006; Serrano et al., 2011), хотя другие механизмы с меньшей глутаматергической экспрессией также играют роль (обзор Nippert et al., 2018; Iadecola, 2017). Эти результаты подтверждают, что иктальная гиперперфузия является признаком местной возбуждающей активности. Напротив, иктальная гипоперфузия может возникать в областях с чрезмерным торможением, поскольку тормозящие нейроны могут управлять вазоконстрикцией (Devor et al., 2007; Ухлирова и др., 2016). Гипоперфузия очевидна в окружающей коре головного мозга в моделях острых фокальных припадков, подчеркивая потенциальную роль прямого ингибирования в ингибирующем окружении для уменьшения кровотока (Zhao et al., 2011a). Точно так же снижение иктальной перфузии наблюдается далеко за пределами судорожных очагов у людей (Blumenfeld et al., 2004). Хотя эти результаты дают представление о механизмах, зависящих от типа клеток, которые управляют изменениями кровотока во время припадков, объединение нейровизуализации с описанными выше записями о типе клеток может обеспечить более полное понимание клинических сигналов нейровизуализации и, в конечном итоге, привести к более точному картированию сети припадков. .

Постиктальные сосудистые изменения недавно были механически охарактеризованы и представляют собой новую возможность идентифицировать области, активируемые припадками. Тяжелая локальная гипоперфузия начинается после прекращения припадка, длится более часа и почти полностью блокируется генетическим нарушением или ингибированием ЦОГ-2 (Farrell et al., 2016; см. Farrell et al., 2017, чтобы узнать о потенциальных последствиях инсульта. -подобные явления при эпилепсии). Подобно иктальной гиперперфузии, экспрессия ЦОГ-2 в возбуждающих нейронах может быть информативной для основных возбуждающих сетей, задействованных при припадках.Использование неинвазивной МРТ с меткой спина артерии (ASL) для картирования кровотока через 45-60 минут после припадков у пациентов продемонстрировало, что этот метод имел аналогичную или превосходящую ценность локализации по сравнению с другими широко используемыми методами визуализации (Gaxiola-Valdez et al., 2017) . Одно из основных преимуществ, которое следует учитывать, заключается в том, что этот подход обеспечивает временное окно примерно в час для обнаружения постиктальной гипоперфузии, что является достаточным временем для перевода пациента в центр визуализации для захвата сканирования. Это избавляет от необходимости вести запись во время изъятия, что непредсказуемо и дорого.Как и в случае иктальных изменений перфузии, записи конкретных типов клеток на уровне фундаментальных наук были бы полезны для более полного понимания клеточной основы макроскопических постиктальных нейровизуализационных сигналов в клинике.

Заключительные замечания

В нашу современную эпоху сложное расстройство эпилепсии по-прежнему лечится препаратами широкого действия и необратимой хирургической резекцией, с постоянными проблемами, связанными с частыми нежелательными побочными эффектами, разнообразными сопутствующими заболеваниями и даже полной неэффективностью лечения. исходы лечения у значительной части пациентов.Здесь мы описали, как гетерогенные механизмы на микромасштабном уровне, с особым акцентом на функциональные возможности подключения микросхем, предоставляют важную информацию о критических особенностях проявления болезни, которые обычно отсутствуют в записях макроуровня, таких как ЭЭГ. Различия в организации микросхем и способах их набора во время припадков могут привести к различиям в основных механизмах возникновения и распространения припадков. Основываясь на этих выводах, мы утверждаем, что концептуальное понимание сетей захвата должно быть уточнено, чтобы привлечь внимание к сотовым сетям, способным вызывать и / или поддерживать приступы (сеть возбуждающих приступов), по сравнению с широко распространенной сетью электрографических захватов.Поскольку сетевое картирование приступов используется для информирования о лечении и необратимых операциях, необходимо устранить это различие. Применение фундаментальных научных инструментов для выявления специфичности клеточного типа широко используемых методов клинической нейровизуализации (Lee et al., 2010) могло бы обеспечить более полное понимание того, что означают иктальные и постиктальные нейроваскулярные изменения на клеточном уровне. Обеспечение микроскопического контекста для макроскопических записей припадков необходимо для объяснения и понимания уникальных механизмов эпилепсии у людей и должно использоваться для разработки более точных клинических моделей эпилептических сетей.

Появление новых инструментов и методов изучения эпилепсии даст более полное понимание динамики припадков. Оптогенетика остается важным инструментом для анализа конкретных клеточных механизмов, которые управляют инициацией приступов, генерализацией приступов, контролем за пределами очаговых приступов и межприступными сопутствующими заболеваниями. Сочетание методов записи, специфичных для типа клеток, с оптогенетикой будет чрезвычайно ценным для наблюдения за свойствами эндогенной сети, генерации гипотез и последующего вмешательства для проверки этих гипотез, и все это с высокой временной и пространственной точностью.Эти результаты прояснят непонятное в настоящее время понимание приступов. Кроме того, эти результаты могут быть применены in silico к биологически реалистичным моделям гиппокампальных сетей (Bezaire et al., 2016), чтобы наблюдать, как изменения на уровне микросхемы влияют и способствуют припадочным свойствам. Вместе эти усилия помогут объяснить фундаментальное несоответствие между микроскопическими и макроскопическими наблюдениями при эпилепсии.

При детальном понимании важнейших клеточных элементов эпилептических сетей возможны более целенаправленные клинические методы лечения.Более ограниченная аблация эпилептогенной ткани — один из очевидных подходов к совершенствованию существующих в настоящее время крупных резекций тканей, выполняемых клинически. Фармакологические методы лечения также могут быть адаптированы для подавления идентифицированных популяций клеток, наиболее важных для возникновения и распространения приступов. Например, генерализацию припадка можно потенциально предотвратить с помощью лекарств, нацеленных на рецепторы, обогащенные мшистыми клетками. Точный в пространственно-временном отношении оптогенетический контроль эпилепсии также может быть клинически переведен, поскольку препятствия продолжают преодолеваться (обзор Kim et al., 2018). Конкретные вмешательства для решения конкретных проблем логичны, однако, как подчеркивается в разделе оптогенетики, менее целенаправленные манипуляции, находящиеся далеко за пределами фокуса приступа, также способны контролировать приступ. Стимуляция релейной структуры, такой как таламус (например, исследование SANTE, см. Salanova et al., 2015), или даже сенсорных сигналов в таламус (например, тактильная стимуляция при болезни Паркинсона, см. Syrkin-Nikolau et al., 2018). потенциально контролировать многие эпилепсии. Как специфические, так и неспецифические методы лечения имеют свои достоинства, и будет интересно понять, как достижения в этих областях в конечном итоге приведут к более эффективным методам лечения эпилепсии.

Благодарности

Соответствующая работа в лаборатории Soltesz финансируется грантом NS94668 Национального института здоровья (NIH). J.S.F поддерживается стипендией Канадского института исследований в области здравоохранения. Q.A.N. поддерживается грантами NIH T32NS007280 и F32NS106764.

Сноски

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи.Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Ссылки

• Akerboom J, Chen TW, Wardill TJ, Tian L, Marvin JS, Mutlu S, Calderon NC, Esposti F, Borghuis BG, Sun XR и другие. (2012). Оптимизация индикатора кальция GCaMP для визуализации нервной активности.J. Neurosci 32, 13819–13840. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Anastassiou CA, and Koch C (2015). Эпаптическая связь с активностью эндогенного электрического поля: зачем беспокоиться ?. Curr. Opin. Нейробиол 31, 95–103. [PubMed] [Google Scholar]
• Армстронг К., Ван Дж., Юн Ли С., Бродерик Дж., Безайр М.Дж., Ли С.Х. и Солтес I. (2016). Целенаправленная селективность парвальбумин-положительных интернейронов в слое II медиальной энторинальной коры у нормальных и эпилептических животных. Гиппокамп 26, 779–793.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bannister NJ, and Larkman AU (1995). Дендритная морфология пирамидных нейронов СА1 из гиппокампа крысы: II. Распределения позвоночника. J. Comp. Neurol 360, 161–171. [PubMed] [Google Scholar]
• Basu J, Zaremba JD, Cheung SK, Hitti FL, Zemelman BV, Losonczy A, and Siegelbaum SA (2016). Стробирование активности, пластичности и памяти гиппокампа с помощью дальнодействующего торможения энторинальной коры. Наука 351, ааа5694. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Баженов М., Лонджерс П., Скорхейм С., Бедард С. и Дестекс А. (2011).Неоднородное внеклеточное сопротивление влияет на профили плотности источника тока колебаний вверх-вниз. Фил. Пер. R. Soc. А 369, 3802–3819. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Berg AT (2004). Понимание задержки до операции по поводу эпилепсии: у кого и когда разовьется трудноизлечимая фокальная эпилепсия ?. CNS Spectr. 9, 136–144. [PubMed] [Google Scholar]
• Безайр М.Дж., Райков И., Бурк К., Вьяс Д. и Солтес И. (2016). Межнейронные механизмы тета-колебаний гиппокампа на натурной модели контура CA1 грызуна.Элиф 5, e18566. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Blumenfeld H, McNally KA, Vanderhill SD, Paige AL, Chung R, Davis K, Norden AD, Stokking R, Studholme C, Novotny EJ Jr и Zubal IG (2004) . Положительные и отрицательные сетевые корреляции при височной эпилепсии. Цереб. Кора 14, 892–902. [PubMed] [Google Scholar]
• Блюменфельд Х (2014). Что такое сеть изъятия? Дальнейшие сетевые последствия фокальных припадков в проблемах клинической эпилептологии: взгляд со скамьи.(Springer, Dordrecht :), стр. 63–70. [Google Scholar]
• Блюмке И., Сутер Б., Бехле К., Кун Р., Шрамм Дж., Элгер К.Э. и Вистлер О.Д., (2000). Потеря прикорневых мшистых клеток при склерозе рога Аммона. Эпилепсия 41, S174 – S180. [PubMed] [Google Scholar]
• Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, and Deisseroth K (2005). Генетически направленный оптический контроль нейронной активности в миллисекундном масштабе времени. Nat. Неврологи 8, 1263–1268. [PubMed] [Google Scholar]
• Бруссард Джерард Дж., Лян Руцян и Тиан Линь.(2014). Мониторинг активности нейронных цепей с помощью генетически закодированных индикаторов. «Front. Mol. Neurosci» 7, 97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bui AD, Alexander A, and Soltesz I (2017). Взять под контроль: от современных методов лечения до оптогенетических вмешательств при эпилепсии. Нейробиолог 23, 68–81. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bui AD, Nguyen TM, Limouse C, Kim HK, Szabo GG, Felong S, Maroso M and Soltesz I, (2018). Мшистые клетки зубчатой ​​извилины контролируют спонтанные судорожные припадки и пространственную память.Наука 359, 787–790. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Buzsáki G, Anastassiou CA, and Koch C (2012). Происхождение внеклеточных полей и токов — ЭЭГ, ЭКоГ, LFP и спайков. Nat. Rev. Neurosci. 13, 407–420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Buzsáki G (1984). Ингибирование с прямой связью в формировании гиппокампа. Прог. Нейробиол 22, 131–153. [PubMed] [Google Scholar]
• Buzsáki G (2004). Масштабная запись нейронных ансамблей. Nat. Неврологи 7, 446–451.[PubMed] [Google Scholar]
• Cai DJ, Aharoni D, Shuman T, Shobe J, Biane J, Song W, Brandon Wei, Veshkini M, La-Vu M, Lou J и другие. (2016). Общий нейронный ансамбль связывает различные контекстные воспоминания, закодированные во времени. Природа 534, 115–118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Catterall WA, Kalume F, and Oakley JC (2010). Каналы NaV1.1 и эпилепсия. J. Physiol 588, 1849–1859. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Цембровски М.С., Бахман Д.Л., Ван Л., Сугино К., Шилдс Б.К. и Спрустон Н. (2016).Пространственные градиенты экспрессии генов лежат в основе заметной неоднородности пирамидных нейронов CA1. Нейрон 89, 351–368. [PubMed] [Google Scholar]
• Cembrowski MS, Phillips MG, DiLisio SF, Shields BC, Winnubst J, Chandrashekar J, Bas E and Spruston N, (2018). Диссоциированные структурные и функциональные выходы гиппокампа через различные классы клеток субикулюма. Клетка 173, 1280–1292. [PubMed] [Google Scholar]
• Чанг В.Дж., Чанг В.П. и Шю BC, (2017). Подавление кортикальных припадков оптической стимуляцией ретикулярного таламуса у трансгенных мышей PV-mhChR2-YFP BAC.Мол. Головной мозг 10, 42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Чен Р., Каналес А. и Аникеева П. (2017). Технологии нейронной записи и модуляции. Nat. Преподобный Матер 2, 16093. [Google Scholar]
• Chen TW, Wardill TJ, Sun Y, Pulver SR, Renninger SL, Baohan A, Schreiter ER, Kerr RA, Orger MB, Jayaraman V и другие. (2013). Сверхчувствительные флуоресцентные белки для визуализации активности нейронов. Природа 499, 295–300. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Chiang CC, Wei X, Ananthakrishnan AK, Shivacharan RS, Gonzalez-Reyes LE, Zhang M, and Durand DM (2018).Медленно движущийся нервный источник в эпилептическом гиппокампе может имитировать прогрессирование судорог у человека. Sci. Представитель 8, 1564. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Christodoulakis M, Hadjipapas A, Papathanasiou ES, Anastasiadou M, Papacostas SS, and Mitsis GD (2013). О влиянии объемной проводимости на теоретико-графические измерения сетей мозга при эпилепсии в современных методах электроэнцефалографической оценки (Humana Press, New York, NY:), стр. 103–130. [Google Scholar]
• Чой М., Даффи Б.А. и Ли Дж. Х. (2017).Оптогенетическое исследование сетей при эпилепсии. J. Neurosci. Res 95, 2325–2335. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cleveland Clinic (2017). Шестой ежегодный семинар по картированию мозга: SEEG и гиппокамп. https://www.himssinnovationcenter.org/sixth-annual-brain-mapping-workshop-seeg-and-hippocampus
• Cobb W. и Sears TA (1960). Исследование передачи потенциалов после гемисферэктомии. Электроэнцефалогр. Clin. Нейрофизиол 12, 371–383. [PubMed] [Google Scholar]
• Дэниэлсон Н.Б., Тури Г.Ф., Ладоу М., Чавлис С., Петрантонакис П.С., Пойрази П. и Лошончи А., (2017).In vivo визуализация мшистых клеток зубчатой ​​извилины у ведущих мышей. Нейрон 93, 552–559. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Девор А., Тиан П., Нишимура Н., Тенг И.С., Хиллман Е.М., Нараянан С.Н., Ульберт И., Боас Д.А., Кляйнфельд Д. и Дейл А.М., (2007). Подавление нейрональной активности и одновременное сужение артериол могут объяснить отрицательный сигнал, зависимый от уровня оксигенации крови. J. Neurosci 27, 4452–4459. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Duncan JS (2010). Визуализация в хирургическом лечении эпилепсии.Nat. Преподобный Neurol 6, 537–550. [PubMed] [Google Scholar]
• Escayg A, and Goldin AL (2010). Натриевые каналы SCN1A и эпилепсия: мутации и механизмы. Эпилепсия 51, 1650–1658. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Фаррелл Дж.С., Гаксиола-Вальдес И., Вольф, доктор медицины, Дэвид Л.С., Дика Х.И., Гираерт Б.Л., Ван XR, Сингх С., Spanswick SC Antle MC и другие. (2016). Постиктальные поведенческие нарушения возникают из-за тяжелой продолжительной гипоперфузии / гипоксии, которая зависит от ЦОГ-2. Элиф 5, е19352.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Фаррелл Дж. С., Коланджели Р., Вольф, доктор медицины, Уолл А. К., Филлипс Т. Дж., Джордж А., Федерико П. и Тески Г. К. (2017). Постиктальная гипоперфузия / гипоксия составляет основу единой теории аномалий мозга и поведенческой дисфункции, вызванных судорогами. Эпилепсия 58, 1493–1501. [PubMed] [Google Scholar]
• Фишер Р.С., Боас В.В.Е., Блюм В., Элджер С., Гентон П., Ли П. и Энгель-младший (2005 г.). Эпилептические припадки и эпилепсия: определения, предложенные Международной лигой против эпилепсии (ILAE) и Международным бюро эпилепсии (IBE).Эпилепсия 46, 470–472. [PubMed] [Google Scholar]
• Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, Engel J Jr, Forsgren L, French JA, Glynn M и другие. (2014). Официальный отчет ILAE: практическое клиническое определение эпилепсии. Эпилепсия 55, 475–482. [PubMed] [Google Scholar]
• Fisher RS, Cross JH, French JA, Higurashi N, Hirsch E, Jansen FE, Lagae L, Moshe SL, Peltola J, Roulet Perez E и другие. (2017). Оперативная классификация типов приступов Международной противоэпилептической лигой: позиционный документ Комиссии ILAE по классификации и терминологии.Эпилепсия 58, 522–530. [PubMed] [Google Scholar]
• Гаксиола-Вальдес И., Сингх С., Перера Т., Сэнди С., Ли Э. и Федерико П. (2017). Определение локализации зоны начала приступа с помощью постиктальной гипоперфузии, обнаруженной с помощью МРТ с меткой спина артерии. Головной мозг 140, 2895–2911. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ghosh KK, Burns LD, Cocker ED, Nimmerjahn A, Ziv Y, El Gamal A, and Schnitzer MJ (2011). Миниатюрная интеграция флуоресцентного микроскопа. Nat. Мет 8, 871–878. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гонг Й, Хуанг С., Ли Дж. З., Греве Б. Ф., Чжан И., Эйсманн С. и Шнитцер М. Дж. (2015).Высокоскоростная регистрация нервных импульсов у бодрствующих мышей и мух с помощью флуоресцентного датчика напряжения. Наука 350, 1361–1366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• GoodSmith D, Chen X, Wang C, Kim SH, Song H, Burgalossi A, Christian KM и Knierim JJ, (2017). Пространственные изображения гранулярных и мшистых клеток зубчатой ​​извилины. Нейрон 93, 677–690. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гриненко О., Ли Дж., Мошер Дж. К., Ван И. З., Буласио Дж. К., Гонсалес-Мартинес Дж., Наир Д., Наджм И., Лихи Р. М. и Човель П. (2017).Отпечаток эпилептогенной зоны при эпилепсии человека. Головной мозг 141, 117–131. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gunaydin LA, Grosenick L, Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A, Lammel S, Mirzabekov JJ, Airan RD, Zalocusky KA и другие. (2014). Естественная динамика нейронных проекций, лежащая в основе социального поведения. Клетка 157, 1535–1551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Heinemann U, Beck H, Dreier JP, Ficker E, Stabel J, and Zhang CL (1992). Зубчатая извилина как регулируемые ворота для распространения эпилептиформной активности.Epilepsy Res. Supp 7, 273–280. [PubMed] [Google Scholar]
• Helbig KL, Farwell Hagman KD, Shinde DN, Mroske C, Powis Z, Li S, Tang S, and Helbig I (2016). Диагностическое секвенирование экзома обеспечивает молекулярный диагноз для значительной части пациентов с эпилепсией. Genet. Med 18, 898–905. [PubMed] [Google Scholar]
• Helmchen F, Imoto K, Sakmann B (1996). Буферизация Са2 + и передача сигналов Са2 +, вызванная потенциалом действия, в дендритах пирамидных нейронов. Биофиз. J 70, 1069–1081 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hesdorffer DC, Logroscino G, Benn EKT, Katri N, Cascino G and Hauser WA (2011a).Оценка риска развития эпилепсии Популяционное исследование в Рочестере, Миннесота. Неврология 76, 23–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, Sander JW, Nilsson L, Langan Y, Walczak TS, Beghi E, Brodie MJ, Hauser A, et al. (2011b). Комбинированный анализ факторов риска SUDEP. Эпилепсия 52, 1150–1159. [PubMed] [Google Scholar]
• Hochbaum DR, Zhao Y, Farhi SL, Klapoetke N, Werley CA, Kapoor V, Zou P, Kralj JM, Maclaurin D, Smedemark-Margulies N и другие.(2014). Полностью оптическая электрофизиология нейронов млекопитающих с использованием инженерных микробных родопсинов. Nat. Мет 11, 825–833. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hunt DL, Linaro D, Si B, Romani S, & Spruston N (2018). Новый тип пирамидных клеток способствует синхронизации острой волны в гиппокампе. Nat. Неврологи 21, 985–995. [PubMed] [Google Scholar]
• Iadecola C (2017). Сосудисто-нервная единица, достигшая совершеннолетия: путешествие через нервно-сосудистую связь между здоровьем и болезнью.Нейрон 96, 17–42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Игараши К.М., Ито Х.Т., Мозер Э.И. и Мозер МБ, (2014). Функциональное разнообразие вдоль поперечной оси области СА1 гиппокампа. Письма FEBS 588, 2470–2476. [PubMed] [Google Scholar]
• Isaacson JS, and Scanziani M (2011). Как торможение формирует корковую активность. Нейрон 72, 231–243. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Джейкоб А.Д., Рамзаран А.И., Мокл А.Дж., Тран Л.М., Ян С., Франкланд П.В. и Джосселин С.А. (2018).Компактный эндоскоп с креплением на голове для визуализации кальция in vivo у мышей со свободным поведением. Curr. Protoc. Неврологи 84, е51. [PubMed] [Google Scholar]
• Janszky J, Janszky I., Schulz R, Hoppe M, Behne F, Pannek HW, and Ebner A (2005). Височная эпилепсия со склерозом гиппокампа: предикторы долгосрочного хирургического результата. Головной мозг 128, 395–404. [PubMed] [Google Scholar]
• Джарски Т., Мэди Р., Кеннеди Б. и Спрустон Н. (2008). Распределение разрывных нейронов в области CA1 и субикулюме гиппокампа крысы.J. Comp. Neurol 506, 535–547. [PubMed] [Google Scholar]
• Джефферис Дж. Г. (1995). Несинаптическая модуляция нейрональной активности в головном мозге: электрические токи и внеклеточные ионы. Physiol. Rev 75, 689–723. [PubMed] [Google Scholar]
• Джетте Н., Рид А.Ю. и Вибе С. (2014 г.). Хирургическое лечение эпилепсии. Жестяная банка. Med. Доц. J 186, 997–1004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Jiang Y, Gavrilovici C, Chansard M, Liu RH, Kiroski I., Parsons K, Park SK, Teskey GC, Rho JM and Nguyen MD, (2016).Ndel1 и Reelin поддерживают постнатальную целостность гиппокампа CA1. J. Neurosci 36, 6538–6552. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Джинно С., Клаусбергер Т., Мартон Л.Ф., Далезиос Й., Робертс Дж.Д.Б., Фуэнтеалба П., Бушонг Е.А., Хенце Д., Бужаки Г. и Сомоги П. (2007). Разнообразие нейронов в ГАМКергических проекциях дальнего действия из гиппокампа. J. Neurosci 27, 8790–8804. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Jirsa VK, Proix T, Perdikis D, Woodman MM, Wang H, Gonzalez-Martinez J, Bernard C, Bénar C, Guye M, Chauvel P и другие.(2017). Виртуальный пациент с эпилепсией: индивидуализированные модели распространения эпилепсии на весь мозг. Нейроизображение 145, 377–388. [PubMed] [Google Scholar]
• Kaifosh P, Zaremba JD, Danielson NB и Losonczy A (2014). SIMA: программное обеспечение Python для анализа данных динамической флуоресцентной визуализации. Передний. Нейроинформ 8, 80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kanner AM (2016). Лечение сопутствующих психических и неврологических заболеваний при эпилепсии. Nat. Преподобный Neurol 12, 106–116. [PubMed] [Google Scholar]
• Ким С.К., Ян С.Дж., Пичамурти Н., Янг Н.П., Каувар И., Дженнингс Дж.Х., Лернер Т.Н. Берндт А., Ли С.Ю. Рамакришнан С и другие.(2016a). Одновременное быстрое измерение динамики цепей в нескольких участках мозга млекопитающих. Nat. Мет 13, 325–328. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kim CK, Adhikari A, and Deisseroth K (2017). Интеграция оптогенетики с дополнительными методологиями в системной нейробиологии. Nat. Преподобный Neurosci 18, 222–235. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kim HK, Alexander AL and Soltesz I (2018). Оптогенетика: освещая путь от лаборатории к клинике в оптогенетике: дорожная карта.(Humana Press, Нью-Йорк, Нью-Йорк:) стр. 277–300 [Google Scholar]
• Ким Т.Х., Чжан И, Лекок Дж., Юнг Дж. К., Ли Дж., Зенг Х., Ниелл С. М. и Шнитцер М. Дж., (2016b). Долгосрочный оптический доступ к примерно одному миллиону нейронов в коре головного мозга живых мышей. Cell Rep. 17, 3385–3394. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Khambhati AN, Davis KA, Lucas TH, Litt B, and Bassett DS (2016). Виртуальная кортикальная резекция выявляет двухтактный сетевой контроль, предшествующий развитию приступа. Нейрон 91, 1170–1182.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kramer MA, and Cash SS (2012). Эпилепсия как нарушение организации корковой сети. Нейробиолог 18, 360–372. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Крук-Магнусон Э., Варга С., Ли Ш. и Солтес I (2012). Новые измерения межнейрональной специализации, разоблаченные принципиальной неоднородностью клеток. Trends Neurosci. 35, 175–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Крук-Магнусон Э., Армстронг К., Ойяла М. и Солтес I (2013).Оптогенетический контроль по требованию спонтанных припадков при височной эпилепсии. Nat. Comm 4, 1376. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Крук-Магнусон Э., Сабо Г.Г., Армстронг К., Ойяла М. и Солтес I (2014). Оптогенетическое вмешательство, направленное на мозжечок, подавляет спонтанные припадки в гиппокампе на мышиной модели височной эпилепсии. Eneuro 1, ENEURO-0005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Крук-Магнусон Э. и Солтес I (2015). Помимо молотка и скальпеля: селективное управление схемой для эпилепсии.Nat. Неврологи 18, 331–338. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Крук-Магнусон Э., Армстронг К., Буй А., Лью С., Ойяла М. и Солтес I (2015). Оценка in vivo теории зубчатых ворот при эпилепсии. J. Physiol 593, 2379–2388. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kros L, Eelkman Rooda OH, Spanke JK, Alva P, van Dongen MN, Karapatis A, Tolner EA, Strydis C, Davey N, Winkelman BH и Negrello M, ( 2015). Выход мозжечка контролирует возникновение генерализованного спайк-волнового разряда.Анна. Neurol 77, 1027–1049. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Квициани Д., Ранаде С., Хангья Б., Танигучи Х., Хуанг Дж. З. и Кепек А. (2013). Четкие поведенческие и сетевые корреляты двух типов интернейронов в префронтальной коре. Природа 498, 363–366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lacroix A, Toussay X, Anenberg E, Lecrux C, Ferreirós N, Karagiannis A, Plaiser F, Chausson P, Jarlier F, Burgess SA и другие. (2015). Производный ЦОГ-2 простагландин E2, продуцируемый пирамидными нейронами, способствует нервно-сосудистому соединению в коре головного мозга грызунов.J. Neurosci 35, 11791–11810. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lee JH, Durand R, Gradinaru V, Zhang F, Goshen I, Kim DS, Fenno LE, Ramakrishnan C и Deisseroth K (2010). Глобальные и локальные сигналы фМРТ, управляемые нейронами, оптогенетически определяемыми типом и связью. Природа 465, 788–792. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lee SH, Marchionni I, Bezaire M, Varga C, Danielson N, Lovett-Barron M, Losonczy A, and Soltesz I (2014). Парвальбумин-положительные корзиночные клетки дифференцируются среди пирамидных клеток гиппокампа.Нейрон 82, 1129–1144. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• LeVan P, Tyvaert L, Moeller F, and Gotman J (2010). Независимый компонентный анализ выявляет динамические жирные иктальные ответы в данных ЭЭГ-фМРТ от пациентов с фокальной эпилепсией. Нейроизображение 49, 366–378. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Li X, Gutierrez DV, Hanson MG, Han J, Mark MD, Chiel H, Hegemann P, Landmesser LT и Herlitze S (2005). Быстрая неинвазивная активация и ингибирование нейронной и сетевой активности родопсином позвоночных и каналом родопсина зеленых водорослей.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ 102, 17816–17821. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lin MZ, and Schnitzer MJ (2016). Генетически закодированные индикаторы нейрональной активности. Nat. Неврологи 19, 1142–1153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Liou JY, Ma H, Wenzel M, Zhao M, Baird-Daniel E, Smith EH, Daniel A, Emerson R, Yuste R, Schwartz TH and Schevon CA (2018 г.) ). Роль тормозящего контроля в модулировании распространения очаговых приступов. Головной мозг 141, 2083–2097. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Лешер В. и Шмидт Д. (2011).Разработка современных противоэпилептических препаратов не дала: выходов из нынешней дилеммы. Эпилепсия 52, 657–678. [PubMed] [Google Scholar]
• Лотман Э. У., Стрингер Дж. Л. и Бертрам Э. Х. (1992). Зубчатая извилина как контрольная точка судорог в гиппокампе и за его пределами. Epilepsy Res. Suppl 7, 301–313. [PubMed] [Google Scholar]
• Лу И, Чжун Ц., Ван Л, Вэй П, Хе В, Хуанг К., Чжан И, Чжан И, Фэн Г и Ван Л., (2016). Оптогенетическое рассечение иктального распространения в структурах гиппокампа-энторинальной коры.Nat. Comm 7, 10962. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Мэтьюз М.С., Смит В.С., Винтермарк М., Диллон В.П. и Биндер Д.К. (2008). Локальная гипоперфузия коры головного мозга, полученная с помощью КТ-перфузии во время постиктального пареза Тодда. Нейрорадиология 50, 397–401. [PubMed] [Google Scholar]
• Мельцер С., Майкл М., Капути А., Элиава М., Фукс Э. К., Уиттингтон М. А. и Моньер Х. (2012). Проецирующиеся на большие расстояния ГАМКергические нейроны модулируют торможение в гиппокампе и энторинальной коре. Наука 335, 1506–1510.[PubMed] [Google Scholar]
• Merricks EM, Smith EH, McKhann GM, Goodman RR, Bateman LM, Emerson RG, Schevon CA и Trevelyan AJ (2015). Единичные потенциалы действия у людей и эффект судорожной активности. Головной мозг 138, 2891–2906. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Мукамель Р., Гелбард Х., Ариэли А., Хассон У., Фрид И. и Малах Р. (2005). Связь между возбуждением нейронов, потенциалами поля и FMRI в слуховой коре человека. Наука 309, 951–954. [PubMed] [Google Scholar]
• Малдун С.Ф., Солтес I и Коссарт Р. (2013).Пространственно сгруппированные нейронные сборки составляют микроструктуру синхронности в хронически эпилептических сетях. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ 110, 3567–3572. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Neumann AR, Raedt R, Steenland HW, Sprengers M, Bzymek K, Navratilova Z, Mesina L, Xie J, Lapointe V, Kloosterman F ,. и другие. (2017). Участие быстрых спайковых клеток в иктальных последовательностях во время спонтанных припадков у крыс с хронической височной эпилепсией. Головной мозг 140, 2355–2369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Nguyen QA and Nicoll RA (2018).Субъединица β-рецептора ГАМКА необходима для ингибирующей синаптической передачи. Нейрон 98, 718–725.e3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Nippert AR, Biesecker KR, and Newman EA (2018). Механизмы, опосредующие функциональную гиперемию в головном мозге. Нейробиолог 24, 73–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Нива К., Араки Э., Морхам С.Г., Росс М.Э. и Иадекола С. (2000). Циклооксигеназа-2 способствует функциональной гиперемии в коре головного мозга усов. J. Neurosci 20, 763–770.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Огивара И., Миямото Н., Морита Н., Атапур Н., Мазаки Е., Иноуэ И., Такеучи Т., Итохара С., Янагава Ю., Обата К. и др. (2007). Nav1.1 локализуется в аксонах парвальбумин-положительных тормозных интернейронов: это основа цепи эпилептических припадков у мышей, несущих мутацию гена Scn1a. J. Neurosci 27, 5903–5914. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Олива М., Беркович С.Ф. и Петру С. (2012). Натриевые каналы и нейробиология эпилепсии.Эпилепсия 53, 1849–1859. [PubMed] [Google Scholar]
• Paz JT, Davidson TJ, Frechette ES, Delord B, Parada I, Peng K, Deisseroth K и Huguenard JR (2013). Замкнутый оптогенетический контроль таламуса как инструмент для прерывания судорог после коркового повреждения. Nat. Неврологи 16, 64–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Paz JT, and Huguenard JR (2015). Микросхемы и их взаимодействие при эпилепсии: фокус не в фокусе ?. Nat. Неврологи 18, 351–359. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Пяткевич KD, Jung EE, Straub C, Linghu C, Park D, Suk HJ, Hochbaum DR, Goodwin D, Pnevmatikakis E, Pak N и другие.(2018). Роботизированный многомерный подход направленной эволюции применяется к флуоресцентным репортерам напряжения. Nat. Chem. Биол 14, 352–360. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Pouille F, and Scanziani M (2001). Усиление временной точности в пирамидных клетках за счет соматического прямого ингибирования. Наука 293, 1159–1163. [PubMed] [Google Scholar]
• Prince DA, & Wilder BJ (1967). Механизмы контроля в корковых эпилептогенных очагах: «Окружающее» торможение. Arch. Neurol 16, 194–202.[PubMed] [Google Scholar]
• Prüss H, Grosse G, Brunk I, Veh RW и Ahnert-Hilger G (2010). Возрастзависимая аксональная экспрессия белков калиевых каналов во время развития в гиппокампе мышей. Histochem. Клетка. Биол 133, 301–312. [PubMed] [Google Scholar]
• Цю К., Шивачаран Р.С., Чжан М. и Дюран Д.М. (2015). Может ли нейронная активность распространяться за счет эндогенного электрического поля ?. J. Neurosci 35, 15800–15811. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Resendez SL, Jennings JH, Ung RL, Namboodiri VMK, Zhou ZC, Otis JM, Nomura H, McHenry JA, Kosyk O and Stuber GD, 2016.Визуализация динамики корковых, подкорковых и глубоких нейронных цепей головного мозга во время естественного поведения млекопитающих с помощью налобных микроскопов и хронически имплантированных линз. Nat. Protoc 11, 566–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Роббинс CA и Tempel BL (2012). Kv1.1 и Kv1.2: похожие каналы, разные модели захвата. Эпилепсия 53, 134–141. [PubMed] [Google Scholar]
• Росси Л.Ф., Вайкс Р.К., Куллманн Д.М. и Карандини М. (2017). Фокальные корковые припадки начинаются как стоячие волны и распространяются с соблюдением гомотопической связности.Nat. Comm 8, 217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Roux L, Stark E, Sjulson L. и Buzsáki G (2014). Оптогенетическая идентификация и манипулирование подтипами ГАМКергических интернейронов in vivo. Curr. Opin. Нейробиол 26, 88–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Rungta RL, Chaigneau E, Osmanski BF и Charpak S (2018). Сосудистая компартментализация функциональной гиперемии от синапса до мягкой мозговой оболочки. Нейрон 99, 362–375. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ryvlin P, Nashef L, Lhatoo SD, Bateman LM, Bird J, Bleasel A, Boon P, Crespel A, Dworetzky BA, Høgenhaven H, et al.(2013). Частота и механизмы остановки сердца и дыхания в отделениях мониторинга эпилепсии (MORTEMUS): ретроспективное исследование. Lancet Neurol. 12, 966–977. [PubMed] [Google Scholar]
• Sabolek HR, Swiercz WB, Lillis KP, Cash SS, Huberfeld G, Zhao G, Marie LS, Clemenceau S, Barsh G, Miles R и Staley KJ, (2012). Возможный механизм, лежащий в основе дисперсии межприступного распространения спайков. J. Neurosci 32, 3009–3021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Саланова В., Витт Т., Уорт Р., Генри Т.Р., Гросс Р.Э., Наззаро Д.М., Лабар Д., Сперлинг М.Р., Шаран А., Сандок Э. и другие.(2015). Долгосрочная эффективность и безопасность таламической стимуляции при лекарственно-устойчивой парциальной эпилепсии. Неврология, 84, 1017–1025. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Schevon CA, Weiss SA, McKhann G Jr, Goodman RR, Yuste R, Emerson RG и Trevelyan AJ (2012). Свидетельства ингибирующего ограничения судорожной активности у людей. Nat. Comm 3, 1060. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Серрано Г.Е., Лелутиу Н., Рохас А., Кочи С., Шоу Р., Макинсон С.Д., Ван Д., Фитцджеральд Г.А. и Дингледин Р. (2011).Удаление циклооксигеназы-2 в нейронах переднего мозга является нейропротекторным и ослабляет воспаление мозга после эпилептического статуса. J. Neurosci 31, 14850–14860. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Senzai Y and Buzsáki G, (2017). Физиологические свойства и корреляты поведения гранулярных и мшистых клеток гиппокампа. Нейрон 93, 691–704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Sieghart W (2006). Структура, фармакология и функция подтипов рецепторов ГАМК.Adv. Pharmacol 54, 231–263. [PubMed] [Google Scholar]
• Саймон Дж., Вакимото Х., Фудзита Н., Лаланд М. и Барнард Э.А. (2004). Анализ набора генов рецепторов ГАМК (А) в геноме человека. J. Biol. Chem 279, 41422–41435. [PubMed] [Google Scholar]
• Смит Э. Х. и Шевон Калифорния (2016). К механистическому пониманию эпилептических сетей. Curr. Neurol. Neurosci. Представитель 16, 97. [PubMed] [Google Scholar]
• Soltesz I, and Losonczy A (2018). Разнообразие пирамидных клеток CA1 делает возможным параллельную обработку информации в гиппокампе.Nat. Neurosci. 21, 484–493. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Stam CJ (2014). Современная сетевая наука о неврологических расстройствах. Nat. Преподобный Neurosci 15, 683–695. [PubMed] [Google Scholar]
• Струбер М., Йонас П. и Бартос М. (2015). Сила и продолжительность перисоматического ГАМКергического торможения зависят от расстояния между синаптически связанными клетками. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ 112, 1220–1225. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Sych Y, Chernysheva M, Sumanovski L, and Helmchen F (2018).Многоволоконная фотометрия высокой плотности для изучения динамики крупных мозговых цепей. bioRxiv, 422857. [Google Scholar]
• Сыркин-Николау Дж., Невиль Р., О’дей Дж., Аниди С., Миллер Куп М., Мартин Т., ТАСС ПА и Бронте-Стюарт Х (2018). Скоординированный сброс вибротактильной стимуляции показывает длительное улучшение при болезни Паркинсона. Mov. Disord 33, 179–180. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Szabo GG, Du X, Oijala M, Varga C, Parent JM, and Soltesz I (2017). Расширенная межнейрональная сеть зубчатой ​​извилины.Cell Rep. 20, 1262–1268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Tai C, Abe Y, Westenbroek RE, Scheuer T. и Catterall WA (2014). Нарушение возбудимости корковых интернейронов, экспрессирующих соматостатин и парвальбумин, на мышиной модели синдрома Драве. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ 111, E3139–3148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Thestrup T., Litzlbauer J, Bartholomäus I, Mues M, Russo L, Dana H, Kovalchuk Y, Liang Y, Kalamakis G, Laukat Y, et al. (2014).Оптимизированные ратиометрические датчики кальция для функциональной визуализации нейронов и Т-лимфоцитов in vivo. Nat. Мет 11, 175–182. [PubMed] [Google Scholar]
• Томиока Р., Окамото К., Фурута Т., Фудзияма Ф., Ивасато Т., Янагава И., Обата К., Канеко Т. и Тамамаки Н. (2005). Демонстрация дальнодействующих ГАМКергических связей, распределенных по неокортексу мыши. Евро. J. Neurosci 21, 1587–1600. [PubMed] [Google Scholar]
• Towfighi J, Housman C, Brucklacher R, and Vannucci RC (2004). Невропатология судорог у неполовозрелого кролика.Dev. Головной мозг. Res. 152: 143–152. [PubMed] [Google Scholar]
• Trevelyan AJ, Sussillo D, and Yuste R (2007). Ингибирование с прямой связью способствует контролю скорости распространения эпилептиформ. J. Neurosci 27, 3383–3387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Truccolo W., Donoghue JA, Hochberg LR, Eskandar EN, Madsen JR, Anderson WS, Brown EN, Halgren E, and Cash SS (2011). Динамика одиночных нейронов при фокальной эпилепсии человека. Nat. Неврологи 14, 635–641. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Uhlirova H, Kılıç K, Tian P, Thunemann M, Desjardins M, Saisan PA, Sakadžić S, Ness TV, Mateo C, Cheng Q и другие.(2016). Специфичность нервно-сосудистого взаимодействия в коре головного мозга по типу клеток. Элиф 5, е14315. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Varga C, Lee SY, and Soltesz I (2010). Целенаправленно-селективный ГАМКергический контроль выхода энторинальной коры. Nat. Неврологи 13, 822–824. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Varga C, Oijala M, Lish J, Szabo GG, Bezaire M, Marchionni I, Golshani P and Soltesz I (2014). Функциональное деление парвальбуминовых классов интернейронов во время быстрых сетевых событий.Элиф 3, е04006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wang H, Kunkel DD, Schwartzkroin PA, and Tempel BL (1994). Локализация Kv1.1 и Kv1.2, двух белков K-канала, в синаптических окончаниях, соматах и ​​дендритах в головном мозге мыши. J. Neurosci 14, 4588–4599. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wang Y, Xu C, Xu Z, Ji C, Liang J, Wang Y, Chen B, Wu X, Gao F, Wang S and Guo Y, (2017) . Деполяризованная ГАМКергическая передача сигналов в субикулярных микросхемах опосредует генерализованный приступ при височной эпилепсии.Нейрон 95, 92–105. [PubMed] [Google Scholar]
• Wykes RC, and Lignani G (2018). Генная терапия и редактирование: новые потенциальные методы лечения нейрональных каннелопатий. Нейрофармакология 132, 108–117. [PubMed] [Google Scholar]
• Йошикава К., Кита Й, Кишимото К. и Симидзу Т. (2006). Профилирование продукции эйкозаноидов в гиппокампе крыс во время приступа, вызванного каиновой кислотой: двухфазная регуляция и дифференциальное участие ЦОГ-1 и ЦОГ-2. J. Biol. Chem 281, 14663–14669. [PubMed] [Google Scholar]
• Yu FH, Mantegazza M, Westenbroek RE, Robbins CA, Kalume F, Burton KA, Spain WJ, McKnight GS, Scheuer T. и Catterall WA (2006).Снижение натриевого тока в ГАМКергических интернейронах на мышиной модели тяжелой миоклонической эпилепсии в младенчестве. Nat. Неврологи 9, 1142–1149. [PubMed] [Google Scholar]
• Земанкович Р., Верес Дж. М., Орен И. и Хаджос Н. (2013). Ингибирование с прямой связью лежит в основе распространения холинергических гамма-колебаний от СА3 гиппокампа к СА1. J. Neurosci 33, 12337–12351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Zemelman BV, Lee GA, Ng M, and Miesenbock G (2002). Селективная фотостимуляция генетически заряженных нейронов.Нейрон 33, 15–22. [PubMed] [Google Scholar]
• Чжао М., Нгуен Дж., Ма Х., Нишимура Н., Шаффер С.Б. и Шварц Т.Х. (2011a). Преиктальная и иктальная нервно-сосудистая и метаболическая связь, окружающая очаг припадка. J. Neurosci 31, 13292–13300. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Zhao Y, Araki S, Wu J, Teramoto T, Chang YF, Nakano M, Abdelfattah AS, Fujiwara M, Ishihara T, Nagai T. and Campbell RE, (2011b) . Расширенная палитра генетически кодируемых индикаторов Ca2 +. Наука 333, 1888–1891.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Микросхема моторной коры головного мозга человека: понимание нейродегенеративного заболевания

Добро пожаловать в документацию по симулятору NEST! — Пользовательская документация симулятора NEST 1.0.0 документация

NEST — это симулятор для моделей нейронных сетей с пиками , идеально подходит для сетей любого размера, например:

Внесите вклад

• Вы использовали NEST в статье или презентации? Сообщите нам, и мы добавим его в наш список публикаций. Узнайте, как использовать NEST в своей работе.

• Если у вас есть какие-либо комментарии или предложения, поделитесь ими в нашем списке рассылки.

• Хотите внести свой код? Посетите наш Developer Space, чтобы начать!

• Для получения дополнительной информации о нашем большом сообществе и истории NEST посетите веб-сайт инициативы NEST

Ссылки на другие проекты

NeuralEnsemble — это инициатива сообщества по продвижению и координации разработки программного обеспечения с открытым исходным кодом в неврологии.На них размещено большое количество программного обеспечения, включая PyNN, независимый от симулятора язык для построения моделей нейронных сетей, и Elephant (набор инструментов для анализа электрофизиологии), пакет для анализа нейрофизиологических данных с использованием структур данных Neo.

Благодарности

Этот проект получил финансирование от Рамочной программы Европейского Союза Horizon 2020 для исследований и Инновация в рамках Соглашения о конкретном гранте № 945539 (Проект человеческого мозга SGA3), № 720270 (Проект человеческого мозга SGA1), No.785907 (Human Brain Project SGA2), № 754304 (DEEP-EST) и № 800858 (ICEI).

Авторы выражают признательность за полученную поддержку и финансирование от 6-го и 7-го рамочных соглашений Европейского Союза. Программа по грантовому соглашению № 15879 (FACETS), 7-я рамочная программа Европейского Союза по грантовому соглашению № 269921 (BrainScaleS), 7-я рамочная программа Европейского Союза ([FP7 / 2007-2013]) в соответствии с соглашением о гранте № 604102 (Human Brain Project, HBP), время вычислений, предоставленное JARA-HPC Vergabegremium и указанное в JARA-HPC Разделение суперкомпьютеров JUQUEEN и JURECA в Forschungszentrum Jülich (грант на время вычислений VSR JINB33), Исследовательский альянс Юлиха Аахена (JARA), суперкомпьютерный проект нового поколения компании MEXT, Япония, Программа eScience Исследовательского совета Норвегии в рамках гранта 178892 / V30 (eNeuro), Ассоциация Гельмгольца через Тема портфолио Гельмгольца «Суперкомпьютерные вычисления и моделирование для человеческого мозга», Инициатива совершенства Федеральное правительство и правительство земель, Приоритетная программа (SPP 2041 «Вычислительная коннектомика») Deutsche Forschungsgemeinschaft [S.J. van Albada: AL 2041 / 1-1], группа молодых исследователей Гельмгольца VH-NG-1028 «Теория многомасштабные нейронные сети »и время вычислений, предоставляемое UNINETT Sigma2 — национальной инфраструктурой для высоких технологий. Производительные вычисления и хранение данных в Норвегии и их предшественниках.

FAIRCHILD Ан-1028

Загрузить