Микросхема для чего нужна: Для чего нужны микросхемы, растворимые в воде? | Техника и Интернет

Параметры N _ab обозначают прирост связности между исходной популяцией b и целевой популяцией a , где a , b ∈ [P, E, I].Для численного интегрирования этой системы нелинейно связанных линейных обыкновенных дифференциальных уравнений используется метод Гойна. Операторы D _{e , i} и S (∙) обозначают возбуждающий (тормозной) оператор временного дифференциала и сигмоидальную активационную функцию соответственно (см. Уравнения (4) и (5)). Проверялась стабильность интегрирования на интервале интегрирования 1 мс. Система изначально параметризована в соответствии с ранее использованной конфигурацией [16, 39], см. Таблицу 1.Кроме того, прирост связности N _PP и N _II определяется как N _PP = 113,4 (см. Файл S1) и N _II = 33,25, аналогично другим силам подавления соединения.

Определение и параметризация баланса сети

Взаимосвязь торможения и возбуждения, часто называемая сетевым балансом, в нейронной сборке регулирует взаимодействие нейронных единиц, влияет на динамику состояний мозга и связана с тяжелыми заболеваниями мозга, такими как эпилепсия [26, 27], аутизм [28–30] или шизофрения [31, 32].Концепция баланса сети неоднозначна, и ее трудно определить количественно просто как соотношение возбуждения и торможения в нейронной системе. Это связано с множеством пространственных и временных масштабов в мозге [24, 28] и множеством структурных и функциональных аспектов, которые можно было бы рассмотреть. Описание баланса сети на мезоскопическом уровне взаимодействующих нейронных популяций может быть сосредоточено на структурных влияниях, таких как топология, количество и эффективность синаптических контактов, или функциональных характеристиках, таких как передаваемая частота возбуждения или факторы синаптического ответа.В вычислительных моделях других исследований предложенные подходы связывают возбуждающие и тормозные заряды, проводимость [27, 28, 36] или мембранные потенциалы [24] друг с другом. Часто баланс сети определяется в контексте сети как отношение повторяющегося торможения к возбуждению [44, 45]. Однако это ограничивается двумя моделями населения и становится неоднозначным для моделей нескольких популяций, таких как те, которые используются в нашем исследовании.

В нашей модели подходящие параметры, которые потенциально важны для возбуждения и торможения, включают: (i) функцию синаптического ответа (постоянные времени, синаптический выигрыш), (ii) внешний вход для всех трех популяций, (iii) параметры сигмоидальная активационная функция и (iv) усиление связности между популяциями. Среди этих параметров синаптические приросты H _{e, i} , прирост связности, то есть N _EP , N _PE , N _PI , N _IP N _PP и N _II , и внешние воздействия оказывают наиболее прямое и биологически правдоподобное воздействие на возбуждение и торможение системы. Однако обратите внимание на формальную избыточность, но концептуальную разницу между синаптическими усилениями и связями в уравнениях системы. Согласно основным уравнениям модели, т.е.е. Уравнения (1) — (6), H _i , N _PI и N _II отражают усиление тормозной обратной связи только с другим масштабированием. Кроме того, изменение H _e эквивалентно синхронному изменению N _EP , N _PE , N _IP и N _PP . Таким образом, с точки зрения управляемости, для исследования модулирующего влияния возбуждения и торможения на локальную динамику достаточно рассмотрения скупого набора параметров. Следовательно, мы фокусируем наш анализ на влиянии H _e и H _i , которые интерпретируются как отражающие эффективность и плотность возбуждающего, т.е.грамм. AMPA и ингибиторы, например ГАМК _А , рецепторы нейротрансмиттеров. Это эквивалентно количеству и силе синаптических весов.

Бифуркационный анализ, моделирование и карта динамических функций

Уравнения модели были смоделированы в безразмерной форме в Matlab (The MathWorks, Inc., Натик, Массачусетс, США), а бифуркационный анализ был выполнен с использованием инструмента численного продолжения DDE-BIFTOOL [46]. Были использованы стандартные методы для расчета кривых с фиксированной точкой, т.е.е. вычисление неподвижных точек, вывод матрицы Якоби, линеаризация системы вокруг неподвижных точек и оценка собственных значений для определения локальной устойчивости. Синаптические усиления H _{e, i} служили параметрами бифуркации в соответствующих локальных топологиях. Продолжительность моделирования составляла 5 секунд, а переменные состояния инициализировались нулевым вектором. Из-за инициализации системы с внешним входным уровнем p _ext = 0s ^-1 , система постоянно находилась на нижней ветви S-образной кривой с фиксированной точкой в ​​случае бистабильного режима.

В каждом моделировании модель стимулировалась прямоугольным импульсом определенной интенсивности в диапазоне от 50 с ^-1 до 250 с ^-1 и длительностью от 500 мс до 1500 мс, начиная с времени установления 1 с. Поведение динамической реакции канонической микросхемы на эту стимуляцию было классифицировано в пределах трех различных временных окон путем сравнения максимальных мембранных потенциалов популяции пирамидных клеток с порогом срабатывания. Временными окнами были: i) окно предварительного стимула (0.5 с – 1 с), ii) окно немедленного отклика (от 1,1 до 3,5 с) и iii) асимптотическое окно (от 4 до 5 с), см. Рис. 2A. Порог срабатывания u _th = 4 мВ был определен относительно максимальной скорости срабатывания 5 с ^-1 , так что на пороге достигается около 25% максимальной скорости срабатывания. В каждом временном окне система считалась активной, если максимальная активация превышала порог, и неактивной, если максимальная активация была ниже порога. Наблюдались три основных типа поведения (см. Рис. 2B): i) поведение памяти, когда система остается постоянно активной после прекращения ввода, ii) поведение передачи, когда активность выше порога во время окна немедленного ответа, но ниже в остальных случаях. и iii) невосприимчивое поведение, когда максимальная активность постоянно выше или ниже порогового значения во всех трех окнах.Обратите внимание, что в некоторых случаях активность колеблется около порогового значения. В этих случаях популяция может активировать постсинаптические популяции, по крайней мере, на некоторое время, и поэтому считается, что она превышает пороговую величину. Возникновение этих поведений в зависимости от управляющих параметров суммировано в так называемых картах динамических функций , которые типичны для репертуара динамических откликов соответствующей параметризации.

Рис. 2. Принцип стимуляции и категоризация поведения динамической реакции.

A) Модель получала прямоугольную стимуляцию различной интенсивности и продолжительности (зеленая линия). Максимум среднего мембранного потенциала популяции пирамидных клеток (синяя линия) регистрировали в трех временных окнах, то есть в окне предварительного стимула, в окне немедленного ответа и в асимптотическом окне (серые заштрихованные области). Чтобы классифицировать поведение реакции, эти значения активации сравнивались с порогом 4 мВ (красная горизонтальная линия, u _-й ) в каждом окне — «0» обозначает подпороговую активацию, а «1» обозначает активацию, превышающую пороговое значение.Б) Комбинированная оценка действий (например, «0-1-1») привела к трем различным классам ответного поведения: запоминание, передача и невосприимчивое поведение. Для построенных кривых мы использовали b ₁ = 1, b ₂ = 1, H _e = 3,25 мВ и H _i = 22 мВ.

https://doi. org/10.1371/journal.pone.0188003.g002

Оценка модели

В этом разделе мы описываем оценку предложенной канонической модели микросхемы в отношении (i) учета косвенной или прямой возбуждающей обратной связи, (ii) периодической обратной связи с IIN и (iii) баланса локальной сети, с помощью бифуркационных графиков и карт динамических функций.Мы показываем, что и при каких условиях модель поддерживает механизмы стробирования потока сигналов и рабочей памяти.

Основная динамика

Ниже мы описываем ключевые особенности стробирующего механизма для трехпопуляционной модели, которая имеет косвенную возбуждающую обратную связь (рис. 1B). Эта конфигурация рассматривает отдельные нейронные массы для ввода и вывода. К популяции возбуждающих интернейронов (EIN) применялись прямоугольные всплески с различной интенсивностью и продолжительностью.Эти всплески имитировали входные данные из вышестоящих источников, таких как сенсорная информация, исходящая из первичных областей коры, или информация более высокого уровня, такая как произнесенные слова или фонемы. Рис. 3A суммирует различные варианты поведения реакции: система реагирует на слабые и краткие стимулы с небольшим отклонением мембранного потенциала Py (невосприимчивое поведение), но на более сильные, хотя и краткие стимулы с большим переходным процессом, превышающим порог срабатывания 4 мВ. (поведение передачи). В обоих случаях система возвращается в исходное состояние вскоре после выключения стимула.Напротив, для более продолжительных стимулов система успокаивается в стабильном состоянии более высокой активации и остается нечувствительной к дальнейшим стимулам или шуму (поведение памяти). Находясь в этом селективном по стимулам высокоактивном состоянии, краткий ввод в IIN может активно сбросить систему в более низкое активированное состояние (S2 Рис.). Независимо от того, является ли ответ неотзывчивым, переносным или запоминающимся, зависит от выраженности применяемого стимула с точки зрения интенсивности и продолжительности, см. Рис. 3B. Диаграмма на рис. 3B служит характерным отпечатком пальца и отображает наблюдаемую динамику отклика. Соответствующие базовые операции стробирования и хранения могут служить строительными блоками для более сложных механизмов, таких как принятие решений, на основе нейронного взаимодействия в одной нейронной области. Полосатые узоры в переходной зоне между областями передачи и поведения памяти на рис. 3В означают зависимость от времени выключения стимула относительно фазы собственных колебаний системы (см. S3 рис.).

Рис. 3. Аспекты реакции моделей на афферентные стимулы, поступающие на EIN трех популяционных моделей.

A) В зависимости от выраженности применяемых стимулов с точки зрения продолжительности и интенсивности наблюдались три различных поведения реакции: (1) невосприимчивое поведение после слабой и кратковременной стимуляции, когда реагирует мембранный потенциал Py, V _Py . только с небольшим отклонением ниже порога срабатывания, см. импульс (i), (2) переходное поведение после сильной и краткой стимуляции, где V _Py превышает порог срабатывания, см. импульс (ii) и (3) a поведение памяти после более продолжительной стимуляции средней интенсивности, см. импульс (iii), для которого система может установить стабильное состояние более высокой активации.В этом состоянии система нечувствительна к дальнейшим стимулам или шуму (см. Импульс (iv)), но может быть активно сброшена с помощью слабого и короткого импульса на IIN, очищающего след памяти, см. Импульс (v). Обратите внимание, что этот импульс IIN был увеличен в 20 раз для улучшения четкости. Б) Реакция на поведение зависит от важности ввода. Невосприимчивое поведение показано для интенсивностей ниже 78 с ^-1 (зеленая область). Превышая эту интенсивность, более длинный стимул может надежно вызвать поведение памяти (оранжевая область).Чем короче стимул, тем более вероятно переходное поведение (серая область), где полосообразные узоры означают зависимость поведения (перенос или память) от фазового соотношения между временем выключения стимула и внутренними колебаниями системы. Для построенных кривых мы использовали b ₁ = 1, b ₂ = 1, H _e = 3,25 мВ и H _i = 22 мВ.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.g003

Если посмотреть на базовую структуру пространства состояний, становится очевидным, что наблюдаемое поведение основано на довольно простом механизме.На рис. 4A визуализирована кривая с фиксированной точкой устойчивого состояния модели с тремя популяциями с параметризацией по умолчанию. Бифуркация складок была идентифицирована в каждой точке поворота кривой неподвижной точки — одной типа седло-узел (неустойчиво-стабильная) и одной типа седло-седло (нестабильная-неустойчивая). Кроме того, докритическая бифуркация Хопфа идентифицируется на p _ext = -5.9s ^-1 . Результирующая сепаратриса отмечает неустойчивое многообразие, которое отталкивает локальные траектории в пространстве состояний вблизи него.Если в систему не подается входной сигнал (p _ext = 0s ^-1 ), система находится на нижней ветви кривой с фиксированной точкой с V _Py ≈ -2 мВ, см. Рис. 4A. Если к EIN приложен слабый импульс (p _ext <78s ^-1 , см. Рис. 4B), система не сможет пройти бифуркацию нижней складки и снова установится на нижней ветви кривой фиксированной точки. . Если вход p _ext > 78s ^-1 , система проходит нижнюю бифуркацию складки и устанавливается на верхней ветви кривой с фиксированной точкой, таким образом превышая порог срабатывания 4 мВ.Наличие пары отрицательных сопряженных комплексных собственных значений приводит к затухающим колебаниям. Когда стимул выключен, вход системы возвращается к исходному значению (p _ext = 0s ^-1 ). Если траектория системы расположена за пределами сепаратрисы Хопфа (т.е. система не была достаточно демпфирована), система устанавливается на нижней ветви кривой фиксированной точки, реализуя переходное поведение (рис. 4C). Однако, если траектория системы находится внутри сепаратрисы Хопфа (т.е. колебания достаточно затухают из-за достаточного времени установления), система останавливается на верхней ветви кривой с фиксированной точкой, демонстрируя, таким образом, поведение памяти (рис. 4D). Таким образом, отличительными признаками описанного механизма являются (i) бистабильная активация популяции Py (высокое и низкое состояние), (ii) селективность в отношении заметных стимулов, (iii) снижение чувствительности к дальнейшим стимулам в высоком состоянии, (iv) относительная устойчивость к шумным колебаниям внешнего входа в каждом состоянии, и (v) фазовая зависимость смещения стимула, когда определенные фазы позволяют системе успокоиться в состоянии высокой активации, в то время как другие фазы этого не делают (см. S3 Рис. Информация).

Рис. 4. Динамика различного поведения отклика в проекции пространства состояний.

A) S-образная кривая с фиксированной точкой показывает стабильные (сплошная линия) и нестабильные (пунктирная линия) фиксированные точки для различных входных значений EIN. Выявлены две бифуркации кратности (седло-узел и седло-седло) и докритическая бифуркация Хопфа. B-D) Проекции поведения отклика на бифуркационных диаграммах с входами, иллюстрирующими траектории в пространстве состояний и соответствующие временные ходы: неотзыв (B), переход (C) и поведение памяти (D). Обратите внимание, что V _Py (t) = V ₂ (t) -V ₃ (t). Цветовое кодирование различает престимульный (красный), ответный (синий) и асимптотический (зеленый) средние мембранные потенциалы.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.g004

В следующих подразделах мы оценим влияние структур положительной и отрицательной обратной связи на описанное поведение реакции. Для этого мы варьировали возбуждающее и тормозное синаптические усиления H _{e, i} (контроль баланса сети).Для каждого варианта был сгенерирован характерный отпечаток пальца (см. Рис. 3B) и квалифицирован в пространстве состояний. Мы оценили три различные архитектуры в отношении баланса локальной сети: (i) архитектура с непрямой возбуждающей обратной связью без повторяющейся самопроверки IIN (рис. 1B), (ii) архитектура с прямой возбуждающей обратной связью без повторяющейся самопроверки IIN (рис.1C) и (iii) архитектура прямой возбуждающей обратной связи с рекуррентной обратной связью IIN (рис. 1D).

Архитектура с косвенной возбуждающей обратной связью

Если оба параметра b ₁ и b ₂ установлены равными единице, контур возбуждающей обратной связи становится чисто косвенным (т.е., выходной сигнал Py подается в EIN, которые, в свою очередь, проецируются обратно на Py), и рекуррентная петля с обратной связью IIN исчезает (то есть трехпопуляционная модель, см. рис. 1B). На рис. 5 показана карта динамических функций, набор характерных отпечатков пальцев (рис. 3В). Карта динамической функции отображает классифицированное поведение отклика в пространстве параметров, охватываемом H _e и H _i , и показывает области, где в системе преобладают неотвечающие (ярко-зеленые, антрацитовые и голубые области), перенос (серые области) и поведение памяти (оранжевые и розовые области), а также их состав.Соотношение возбуждения и торможения по умолчанию (H _e = 3,25 мВ и H _i = 22 мВ) [16], обозначающее баланс сети, расположено как раз на вершине большей области с преобладанием памяти (оранжевая область), соответствующей до уровней сильных запретов и близко к региону, где преобладает переносное поведение. Такая близость состояния системы к основным переходным зонам поведения системы (т. Е. Бифуркациям) была названа критичностью и считается благоприятной для способности системы обрабатывать информацию, поскольку небольшие изменения параметров могут привести к большим изменениям в поведении [47, 48 ].Следовательно, баланс локальной сети представляет собой очень чувствительный детерминант поведения канонической микросхемы в том смысле, что она настраивает критичность. Кроме того, баланс локальной сети контролирует перцептивную чувствительность системы в отношении интенсивности афферентных стимулов, которые воспринимаются или нет, путем настройки расстояния между рабочей точкой и бифуркацией нижней складки (сравните, например, S5G и S5H Fig). В параметризации по умолчанию (H _e = 3,25 мВ и H _i = 22 мВ) этот порог составлял примерно p _ext = 78s ^-1 .Порог повышается при понижении H _e , что означает снижение чувствительности к внешним раздражителям. В свою очередь, чувствительность увеличивается, когда этот порог понижается за счет увеличения H _e . Обратите внимание, однако, что чистое увеличение H _и приведет к поведению с преобладанием переноса, тогда как повышение чувствительности в пользу поведения памяти требует одновременного уменьшения ингибирования (рис. 5).

Коллекция характерных отпечатков пальцев для различных возбуждающих (H _e ) и тормозных (H _i ) синаптических усилений. Цвета кодируют наблюдаемое поведение реакции: отсутствие реакции (ярко-зеленые, антрацитовые и голубые области), передача (серые области) и память (оранжевые и розовые области). Баланс локальной сети контролирует преобладание поведения и настраивает критичность системы. См. S4 Fig для дублирования этого рисунка, дополненного пояснительными диаграммами пространства состояний.

https://doi. org/10.1371/journal.pone.0188003.g005

Чтобы лучше понять механизм, лежащий в основе того, как баланс сети меняет поведение ответа, мы дополнительно охарактеризовали систему в ее рабочей точке p _ext = 0 Мы поддерживали внешний вход на нуле, систематически меняли H _e и H _i и отслеживали соответствующие бифуркации, как показано на рисунке 6A. Фон графика окрашен в светло-красный цвет для колебательного поведения в низком состоянии при p _ext = 0s ^-1 , светло-синий для не колебательного поведения и моностабильности и темно-синий для отсутствия колебаний и бистабильности.Значения параметров по умолчанию для H _e и H _i указаны на осях. Обратите внимание, что появляющиеся графики поразительно отражают границы областей поведения отклика с рис. 5. Синяя линия на рис. 6A указывает нижнюю бифуркацию складки для p _ext = 0. Под этой линией эта бифуркация будет расположена по адресу p _ext > 0 и выше на p _ext <0 относительно p _ext , сравните рис. 6D и 6C. Точно так же голубая линия указывает верхнюю бифуркацию складки для p _ext = 0s ^-1 , которая расположена на p _ext <0 над этой линией и на p _ext > 0 под линией, сравните Рис. 6D и 6G.Следовательно, только для области между двумя ветвями бифуркации складок точка p _ext = 0s ^-1 будет расположена между двумя бифуркациями складок — необходимое условие для бистабильности в этой точке. Для поведения памяти необходимо, чтобы бистабильность существовала без ввода. Следовательно, две линии бифуркации сгиба ограничивают область в плоскости H _e -H _i , где возможно поведение памяти. Это согласуется с наблюдаемым поведением, показанным на рис.5.Кроме того, между этими линиями расстояние между верхней и нижней бифуркациями складки на оси p _ext (см. Рис. 6B – 6G) определяет устойчивость системы к шуму путем масштабирования ширины бистабильности. Более того, расположение системы относительно разветвления нижней складки определяет ее чувствительность к раздражителям. Однако не вся область между двумя ветвями бифуркации складок действительно проявляет бистабильность. Это связано с тем, что в какой-то момент, когда H _i увеличивается, бифуркация верхней складки, переключение между нестабильными и стабильными фиксированными точками (бифуркация седло-узел, сплошная голубая линия на рис. 6A), разделяется на бифуркацию складки между двумя нестабильными фиксированными точками. точки (бифуркация седло-седло, пунктирная голубая линия) и докритическая бифуркация Хопфа, обозначенная пунктирной оранжевой кривой.Слева от этой кривой происходит докритическая бифуркация Хопфа при p _ext <0, приводящая к бистабильности для p _ext = 0 в виде устойчивого фокуса на верхней ветви кривой с фиксированной точкой, а справа от нее Кривая бифуркации Хопфа находится при p _ext > 0. Вследствие последнего верхняя ветвь кривой с фиксированной точкой неустойчива для p _ext = 0, и бистабильность отменяется (рис. 6B). В какой-то момент вдоль этой ветви докритической бифуркации Хопфа докритическая бифуркация Хопфа превращается в суперкритическую бифуркацию Хопфа, обозначенную сплошной фиолетовой кривой на рис. 6А.Вместо стабильного фокуса устойчивый предельный цикл, связанный со сверхкритической бифуркацией Хопфа, затем учитывает бистабильность при p _ext = 0. Следовательно, имеется также бистабильность вдоль узкой полосы на правой стороне сверхкритического значения Хопфа. бифуркация на рис. 6А, где верхнее состояние является колебательным.

Рис. 6. Двухпараметрический бифуркационный график трехпопуляционной модели.

A) График характеризует существующие бифуркации (относительно p _ext ) на p _ext = 0 для архитектуры непрямой возбуждающей обратной связи и отслеживает их через пространство параметров, охватываемое возбуждающим и тормозным синаптическим усилением H _e и H _i .Фон окрашен в светло-красный цвет для колебательного поведения в низком состоянии при p _ext = 0s ^-1 , светло-синий для неосциллирующего поведения и моностабильности и темно-синий для отсутствия колебаний и бистабильности. Коричневые метки на оси обозначают значения параметров по умолчанию для H _e и H _i . Область между верхней (голубая линия) и нижней (синяя линия) бифуркациями складок и бифуркацией Хопфа (пурпурная / оранжевая кривая) демонстрирует бистабильность, где возможно поведение памяти, и H _e и H _i настраивают надежность и чувствительность система.Знаки + и – указывают, находится ли конкретная бифуркация складки в положительных или отрицательных значениях относительно рабочей точки. Сплошная фиолетовая линия обозначает сверхкритическую ветвь бифуркации Хопфа. Пунктирная оранжевая линия обозначает докритическую ветвь бифуркации Хопфа, которая важна для переходного поведения системы. Вместе эти ветви обозначают границу между доминирующими областями памяти и поведения передачи (сравните S4 рис.). B) -G) Бифуркационные диаграммы, характеризующие стабильные и нестабильные фиксированные точки для широкого диапазона входных значений.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.g006

Обратите внимание, что упомянутые докритические и сверхкритические бифуркации Хопфа сталкиваются при положительных / отрицательных значениях p _ext в небольшой области, близкой к пунктирной / сплошной пурпурной линии соответственно (здесь не показаны). Это столкновение приводит к стабильному предельному циклу, который либо окружает небольшие биты перекрывающейся части кривой с фиксированной точкой (см. S5F рис.), Вызывая бистабильность и, следовательно, поведение памяти, либо достигает только нижней кратности, отменяя бистабильность и приводящее к поведению передачи (см. S5I рис.).В случае перекрытия, колебания этого глобального предельного цикла действительно пересекают порог срабатывания (классифицируется как роза на рис. S5F) или не пересекает порог срабатывания (обозначен оранжевым цветом на рис. S5G), оба указывают на поведение памяти. Таким образом, темно-синяя область в плоскости H _e -H _i на рис.6 демонстрирует бистабильность и учитывает поведение памяти, но также является частью светло-синей области (из-за стабильных предельных циклов), что подтверждается рис. 5. Для настройки баланса сети за пределами этой бистабильной области каноническая микросхема больше не имеет поведения памяти и, таким образом, теряет неотъемлемую часть основных операций.

Архитектура с прямой возбуждающей обратной связью

Как объясняется в методах , мы можем легко транспонировать архитектуру непрямой возбуждающей обратной связи в архитектуру прямой возбуждающей обратной связи без каких-либо качественных изменений лежащей в основе корковой микроархитектуры. Для этой двухпопуляционной модели параметры равны b ₁ = 0 и b ₂ = 1 (см. Рис. 1C). Переход ограничен сохранением общего количества нейронов в системе, суммы протекающих токов и всех соединений между отдельными нейронами, как описано в файле S1.Двухпопуляционная модель не разделяет возбуждающие нейроны на входной и выходной слой. Для параметризации со значениями по умолчанию для H _e и H _i не наблюдалось бистабильности (см. Рис. 8A и 8E, в рабочей точке есть только одна стабильная фиксированная точка).

Была получена карта динамических функций для архитектуры с прямой возбуждающей обратной связью и изображена на рис. 7. Поскольку колебательное поведение не наблюдается (в текущей рабочей точке p _ext = 0, см. Рис. 8), эта карта демонстрирует меньше вариантов, так как по сравнению с архитектурой непрямой обратной связи (рис. 5), но все еще содержит все типы классифицированного поведения ответа, но для более низкого тормозящего синаптического усиления.Однако мы не смогли найти параметризацию, при которой все три типа поведения ответа устойчиво присутствуют в одном отпечатке пальца. Память и невосприимчивое поведение по-прежнему возникают в рамках одной параметризации и больше зависят от интенсивности, но не от продолжительности стимула. Кроме того, теряется способность отвечать затухающими колебаниями на дальнейший ввод, находясь в высоком состоянии. Теперь система сразу успокаивается. Как и в случае непрямой возбуждающей обратной связи, система в целом более чувствительна к изменениям возбуждающего синаптического усиления, чем к изменениям тормозного синаптического усиления.Это отражается в соответствующих диапазонах синаптических усилений, необходимых для получения желаемого поведения реакции.

Коллекция характерных отпечатков пальцев для различных возбуждающих (H _e ) и тормозных (H _i ) синаптических усилений. Цвета кодируют наблюдаемое поведение реакции: отсутствие реакции (ярко-зеленый и антрацитовый), передача (серый) и память (оранжевый). Разнообразие наблюдаемого поведения сокращается по сравнению со случаем трех популяций (рис. 5).Однако можно наблюдать все три основных типа. См. S5 Fig для дублирования этого рисунка, дополненного пояснительными диаграммами пространства состояний.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.g007

Рис. 8. Двухпараметрический бифуркационный график модели двух популяций.

График характеризует существующие бифуркации в p _ext = 0s ^-1 для архитектуры прямой возбуждающей обратной связи и отслеживает их через пространство параметров, охватываемое возбуждающими и тормозными синаптическими усилениями H _e и H _i . Область между верхней (голубая линия) и нижней (синяя линия) ветвью бифуркации сгиба ограничивает область, где получается бистабильная кривая с фиксированной точкой. Однако докритическая бифуркация Хопфа (фиолетовая линия) делает части кривой с фиксированной точкой нестабильными и предотвращает фактическую бистабильность при p _ext = 0s ^-1 , что подавляет поведение памяти в пользу поведения передачи (см. Рис. ).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.g008

Что касается архитектуры непрямой возбуждающей обратной связи, существование бифуркаций было исследовано в рабочей точке p _ext = 0s ^-1 и изображено на Фиг.8А.Опять же, ветви бифуркации отражают границы областей поведения отклика в расширенной карте динамических функций с рис. 7. Как описано для архитектуры косвенной обратной связи, поведение бистабильности и памяти обычно существует в области между ветвями бифуркации верхней и нижней складок, пока они отражают бифуркации седло-узел. Однако, также как и в случае косвенной обратной связи, примерно при H _i = 6 мВ верхняя бифуркация складки (голубая кривая на рис. 8A) разделяется на седло-седло и докритическую бифуркацию Хопфа, и только слева от этой бифуркации Хопфа. бистабильность существует, сравните рис. 8C и 8D.В общем, мембранные потенциалы в высоком состоянии довольно высоки (> 10 мВ) и близки к порогу насыщения сигмовидной функции около 14,8 мВ. Эфферентные скорости возбуждения таких высоких мембранных потенциалов, следовательно, будут приводить к почти постоянно передаваемым скоростям возбуждения 5 с ^-1 . Как следствие, ступенчатые эфферентные скорости возбуждения, как и в случае архитектуры непрямой возбуждающей обратной связи, являются довольно исключительными.

Таким образом, двухпопуляционная модель демонстрирует все типы ответного поведения, но для более низких диапазонов тормозящего синаптического усиления.Одновременного существования всех типов поведения ответа для одного значения баланса локальной сети не наблюдалось.

Архитектура прямой возбуждающей обратной связи с растормаживанием

Часто игнорируемым свойством нейронных архитектур является наличие повторяющихся тормозных коллатералей, приводящих к тормозящей само-обратной связи и приводящих к эффекту растормаживания. В то время как торможение ослабляет возбужденную систему, растормаживание уменьшает это демпфирование и снижает эффективность тормозной обратной связи.Это способствует насыщению возбуждающего тракта обратной связи и может привести к стационарной динамике, при которой мембранный потенциал Py может возрастать в линейной зависимости от внешнего входа. Этот эффект еще больше усиливается при высоком возбуждающем (усиление положительной обратной связи) и тормозящем (усиление растормаживания) синаптических усилиях.

Мы ввели растормаживание в двухпопуляционную модель, установив архитектурный параметр b ₂ равным нулю, при этом сохранив b ₁ = 0 (см. Рис. 1D), медленно увеличили растормаживание, контролируя прирост связности N _II , и отследили существующие бифуркации. в пространстве состояний для двухпопуляционной модели (см. S1 рис.).Поскольку динамика существенно не изменилась для больших уровней растормаживания, мы зафиксировали N _II и N _II = 33,25, что соответствует уровню ингибирующих соединений, нацеленных на возбуждающие популяции.

Карта динамических функций для архитектуры прямой возбуждающей обратной связи с тормозящей рекуррентной обратной связью была получена и показана на рис. 7. Опять же, наблюдались все типы классифицированного ответного поведения. Для некоторых параметризаций наблюдались два поведения в зависимости от интенсивности стимула.Опять же, система была более чувствительна с точки зрения различного поведения реакции к изменениям возбуждающего синаптического усиления, чем к изменениям тормозного синаптического усиления. Как и раньше, бифуркации в рабочей точке p _ext = 0 в пространстве H _e -H _i , отражающие границы областей ответного поведения на карте динамических функций для двухпопуляционной модели с растормаживанием. (Рис. 7), были исследованы и изображены на Рис. 8. Он показывает, что для увеличения тормозящего синаптического усиления бифуркации верхней и нижней складок, которые ограничивают диапазон мультистабильности кривой с фиксированной точкой, больше напоминают трехпопуляционную модель, чем две -популяционная модель без растормаживания.Более того, бифуркация верхней складки остается бифуркацией седлового узла для увеличения тормозящего синаптического усиления и сохраняет стабильность верхней части кривой фиксированной точки. Это контрастирует с обеими альтернативными моделями, для которых бифуркация седло-узел расщепляется на седло-седло и докритическую бифуркацию Хопфа (рис. 8). Сохранившаяся бистабильность и отсутствие сепаратрисы (отфильтровывающая короткие стимулы, см. Рис. 6) объясняют значительно больший диапазон рабочей памяти в двухпопуляционной модели с растормаживанием.Что касается стробирования потока сигнала, модель с двумя популяциями с растормаживанием фильтрует стимулы в соответствии с их интенсивностью, но игнорирует их временную согласованность и быстротечность.

Коллекция характерных отпечатков пальцев для различных возбуждающих (H _e ) и тормозных (H _i ) синаптических усилений. Наблюдаемое поведение реакции обозначено цветом: отсутствие реакции (ярко-зеленый и антрацитовый), перенос (серый) и память (оранжевый).Разнообразие наблюдаемого поведения сокращается по сравнению со случаем трех популяций (рис. 5). Однако можно наблюдать все три основных типа. См. S6 Fig для дублирования этого рисунка, дополненного пояснительными диаграммами пространства состояний.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.g009

A) График характеризует существующие бифуркации в p _ext = 0 для архитектуры прямой возбуждающей обратной связи с растормаживанием и отслеживает их через пространство параметров, охватываемое возбуждающими и тормозными синаптическими усилениями H _e и H _i . Область между верхней (голубая линия) и нижней (синяя линия) бифуркацией складки ограничивает диапазон параметров для бистабильной кривой с фиксированной точкой. Эти диапазоны ветвей бифуркации отражают границы поведения невосприимчивости, передачи и памяти на рис. 7). B) -D) Однопараметрические бифуркационные графики показывают кривую с фиксированной точкой (V _Py ) и локальные бифуркации вдоль p _ext для различных значений баланса локальной сети.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.g010

Приложение для обработки предложений

Мы использовали каноническую микросхему для моделирования когнитивной функции обработки предложений. Во время восприятия предложения непрерывный поток слов постепенно преобразуется в иерархически организованное нейронное представление, отражающее значение воспринимаемого предложения. Воспроизведение предложения через некоторое время требует локального представления, в котором хранятся слова и их отношение друг к другу. В этой части исследования мы показываем, как сеть, состоящая из канонических микросхем, может анализировать предложение на основе его синтаксической информации. Выборочная активация нейронных областей, представляющих слово, и определенное сохранение локальной информации основываются на основных операциях, рассмотренных выше. Далее мы показываем, как изменение баланса сети нарушает процесс построения структуры восприятия предложения.

Далее мы рассмотрим вопрос, как неоднозначную словесную информацию в примерном предложении « Я ударил вора дубинкой » можно представить в распределенной нейронной сети канонических микросхем.Это предложение неоднозначно по синтаксису: фразу « с дубиной » можно интерпретировать как наречную, то есть дополнительно определяющую « hit» , или как прилагательную, дополнительно определяющую « the thief» . Мы предполагаем, что эта неоднозначность разрешается доступной контекстной информацией, то есть просодической информацией или конкретными знаниями, касающимися дискурса или темы. В предлагаемой сетевой модели, изображенной на рис.9, каждое слово представлено одной нейронной областью (т.е.е., позиционное кодирование см. [49]), смоделированное через единую каноническую микросхему. Эти микросхемы, представляющие слова, подразделяются на модули в соответствии с их синтаксической ролью, то есть субъектами, глаголами, объектами и их модификаторами. Значения внешних межмодульных и внутримодульных соединений были оптимизированы вручную, чтобы дать разумные ответы. Эти значения можно найти на рис. 10. Далее, мы предполагаем, что временной порядок слов предоставляет информацию о назначении субъекта и объекта [49].Предлагаемый расчет построения структуры основан на управляемой входом последовательной активации канонических микросхем. Активированная микросхема, принадлежащая определенному словарному модулю, передает свою увеличенную скорость срабатывания тем модулям, которые, вероятно, последуют, и по-разному предварительно активирует соответствующие слова посредством взвешенных соединений, создавая ожидания. В модели эта ступенчатая предварительная активация соответствует сдвигу в базовой активации микросхемы и приближает систему к соответствующей складчатой ​​бифуркации (см. Раздел «Основная динамика » и рис. 4).В этом смысле активация слова « съесть » в модуле глаголов предварительно активирует слова в модуле глаголов-модификаторов и в модуле объектов, но не активирует снова слова в модуле глаголов ( см. рис.9). Информация о последующих афферентных словах может затем полностью активировать соответствующую микросхему и продолжить процесс построения структуры. Модули модификации глагола и объекта (см. Рис. 9) допускают конкурирующие интерпретации предложения. Их взаимное подавление в сочетании с текущим уровнем контекстной информации обеспечивает одновременную поддержку одной конкретной интерпретации.Топология сети включает данные о фразовой структуре предложений, принципах синтаксического анализа (например, позднее закрытие [50]) и отражает предсказательный характер обработки предложений.

Рис. 11. Сеть обработки предложений для понимания предложений.

Информация об афферентном слове выборочно возбуждает каноническую микросхему, представляющую слово, когда соответствующее слово распознается в первичных слуховых областях. Активированная микросхема, например, представляющая слово « I » и принадлежащая предметному модулю (S), предварительно активирует слова в подключенном глагольном модуле (V) и вместе с выборочной информацией афферентного слова активирует другую микросхему. (‘ съесть ‘).Теперь слова как в модуле глаголов-модификаторов (V мод.), Так и в модуле объектов (O) дифференцированно предварительно активируются взвешенными связями. Контекстная информация предлагается для управления этим управляемым вводом процессом построения структуры путем модуляции возбудимости целевой микросхемы, например, в нашем случае, посредством ингибирования.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.g011

Рис. 12. Нейронное представление воспринимаемого предложения распределенной сетью из шести взаимодействующих канонических микросхем.

A) Топология сети включает модули (пунктирные прямоугольники), содержащие шесть соответствующих канонических микросхем, представляющих слова (сплошные прямоугольники), которые связаны между собой посредством возбуждающих и тормозящих связей индивидуальной силы (B). Цвета линий последовательно отражают соответствующие слова на всех панелях. C) Интерпретация, в которой фраза « с дубиной » относится к фразе прилагательного, руководствуется контекстной информацией (например, знанием о том, что вор носит дубинку), которая запрещает модуль глаголов-модификаторов.D) Для второй интерпретации, интерпретируя « с клубом » как наречную фразу, контекстная информация невелика, и модуль изменения глагола остается активным. E, F) В случае, если баланс локальной сети микросхем смещен в пользу тормозящих влияний, точное построение структуры не удастся для обеих интерпретаций (E и F) и приведет к неправильной интерпретации, то есть к дефектным следам активации слов (верхние графики), или потеря памяти, т. е. отсутствие длительного следа активации (нижние графики).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.g012

Для представления примерного предложения « Я ударил вора дубинкой » мы сосредоточились на соответствующих словах и игнорировании соединений с не задействованными микросхемами. . Следовательно, мы создали сеть из шести взаимодействующих канонических микросхем (см. Рис. 10A), каждая из которых моделируется трехпопуляционной моделью (рис. 1B), и их соответствующих соединений, см. Рис. 10B. Параметры см. В Таблице 1. Неопределенность, т.е.е. вопрос о том, служит ли фраза « with the club » прилагательным или наречием, решается путем отделения модулей модификации глагола от модулей модификации объекта. Оба модуля взаимно подавляют друг друга за счет асимметричных соединений, см. Рис. 10B. Кроме того, текущий уровень контекстной информации направляет процесс построения структуры. При моделировании контекстная информация моделировалась как тормозящий шумовой сигнал с постоянным смещением, которое ухудшает афферентный вход, представленный p _ext (см. Рис. 1), целевой области.Наблюдались две интерпретации одного и того же афферентного слова. Для первой интерпретации (см. Рис. 10C) словесная информация активирует « I », а затем « hit ». Это предварительно активирует как объектный модуль, так и модуль глагола-модификатора. Информация о другом слове теперь активирует « the thief », который предварительно активирует модуль объектного модификатора. Затем информация афферентного слова активирует « с » как в модуле изменения глагола, так и в модуле изменения объекта, что приводит к конкурентному взаимодействию, которое устраняет двусмысленность.Во время соревнований контекстная информация блокирует модуль изменения глаголов. Дополнительная информация о словах активирует « the club» и завершает процесс построения структуры. Для второй интерпретации (см. Рис. 10D) конкретная контекстная информация отсутствует, поэтому интерпретация происходит в соответствии с опытом слушателя, то есть индивидуальным соотношением взаимного торможения между модификаторами. Следовательно, модификация глагола запрещает модуль модификации объекта, и « с дубиной » интерпретируется как наречивая фраза.

Некоторые неврологические расстройства связаны с нарушением баланса сети на уровне взаимодействующих нейронных популяций [26, 29, 32]. Кроме того, известно, что лекарства, анестетики и другие химические вещества изменяют количество или эффективность доступных рецепторов нейромедиаторов. Валенсуэла [51] сообщает о нарушении баланса сети в пользу тормозящих влияний после употребления алкоголя. В трехпопуляционной модели мы воспроизвели этот сценарий, слегка увеличив тормозной синаптический прирост с H _i = 22 мВ до H _i = 23 мВ (H _i = 24 мВ) и наблюдали дефектное представление предложения (см. Рис. 10E и 10F).Хотя представляющие канонические микросхемы получают информацию о соответствующих афферентных словах, они не в состоянии показать необходимую устойчивую активность.

Таким образом, сеть взаимодействующих канонических микросхем способна преобразовывать поток информации афферентных слов в репрезентативную трассировку нейронной активности посредством управляемой вводом последовательной активации. Однако, если канонические микросхемы не могут выполнять необходимые базовые операции, например, из-за расстройки баланса сети, этот процесс построения структуры завершится неудачно.

Обсуждение

В этом исследовании мы демонстрируем, как локальная архитектура коры, представленная канонической микросхемой, реализует основные операции обработки информации стробирования потока сигналов и рабочей памяти. Эти базовые операции формируют основные предпосылки для корковых вычислений более высокого порядка, таких как построение структуры. Мы исследовали, в какой степени локальный топологический выбор ограничивает эти основные операции. Мы продемонстрировали, что только модели с отдельными возбуждающими входными и выходными популяциями (т.е., трехпопуляционная модель с косвенной возбуждающей обратной связью) одновременно учитывают все соответствующие ответные реакции для единой параметризации. Важно отметить, что баланс локальной сети оказался решающим фактором для доступности основных операций и, следовательно, функциональной индивидуализации микросхемы. Мы продемонстрировали, как сеть, состоящая из нескольких индивидуальных канонических микросхем, может реализовать сложную когнитивную операцию, а именно синтаксический анализ при обработке предложений.

Далее мы обсудим, как наш выбор основных операций и канонической модели микросхемы можно рассматривать как общий знаменатель для различных других утверждений, встречающихся в литературе. Мы будем утверждать, что модели нейронной массы являются подходящим выбором для представления канонической микросхемы, и укажем, как наши исследования выходят за рамки предыдущих исследований моделей нейронной массы. Более того, мы разъясним сильные стороны и ограничения представленного примера в свете нейролингвистики, а также других вычислительных моделей обработки предложений.

Базовые операции в канонических микросхемах

Представление о разнообразных когнитивных функциях, основанных на относительно однородной локальной архитектуре нижележащего нейронного субстрата, поддерживает идею канонических микросхем [6, 52], эффективное взаимодействие которых составляет вычислительную мощность коры головного мозга [1–3]. На сегодняшний день нейробиологические исследования согласуются с такими характеристиками коры головного мозга, как ламинация, биофизические свойства доминирующих типов нейронов, а также целевые и исходные слои передаваемых сигналов [6, 53].Отметим, однако, что эта концепция не совсем бесспорна [54, 55].

Канонические микросхемы ранее были связаны с базовыми операциями или стереотипными функциями [9], такими как управление усилением и восстановление сигнала [56], линейными (например, суммирование, деление и инверсия знака) и нелинейными операциями (например, победитель получает- все, инвариантность и мультистабильность) [7], усиление и нормализация сигнала [55, 57], а также селективность и вычисление коэффициента усиления [2]. Крупномасштабные импульсные нейронные сети, явно имитирующие ламинарную архитектуру кортикального столба, широко используются для изучения связи между стереотипной структурой и основными операциями в вычислительных моделях канонических микросхем [8, 58–60]. Наличие таких операций также исследовалось в моделях среднего поля [61–63], которые составляют основу большинства попыток моделирования нейрокогнитивных экспериментов (например, DCM; [37, 64]). В настоящем исследовании мы продвигаем понимание канонических операций, предоставляя доказательства фундаментальных базовых операций даже в очень простой модели обратной связи канонической микросхемы. Из-за своего фундаментального характера идентифицированные базовые операции (стробирование потока сигналов и рабочая память) подразумевают другие ранее описанные канонические операции (см. Выше), которые являются более сложными и были обнаружены в очень специфических архитектурах кортикального столба.Установлено, что модели среднего поля могут надежно описывать коллективное поведение большого числа нейронов [65]. Важно отметить, что пространственная абстрактность выбранного нами типа модели, гибко отражающей взаимодействие нескольких нейронов, нейронных популяций или целых областей коры, позволяет интерпретировать эту базовую функциональность, которая актуальна на различных уровнях нейронной организации, потенциально превышая уровень коркового столба.

Тем не менее, мезоскопический пространственный масштаб нейронных популяций, в котором, возможно, устанавливается однородность канонических микросхем, хорошо охвачен концепцией моделей нейронной массы [20, 65].Здесь мы исследуем его динамику в ответ на переходный вход в свете изменений основного пространства состояний, что наиболее важно для обработки информации, управляемой стимулами.

Наше внимание к отдельной микросхеме дополняет недавние разработки в области сетевых технологий, которые также обращаются к идее моделирования канонических микросхем с помощью моделей нейронных масс. Было изучено, как очевидное различие межсхемных соединений на прямые и обратные связи, с ламинарно-специфическим происхождением и целями [22, 38, 66], мотивирует расположение канонических микросхем в иерархических моделях [37, 67, 68] .Что еще не изучено в этих моделях, так это основные операции на уровне микросхемы и их чувствительность к топологическим особенностям и уровням возбуждения и торможения. В этом исследовании мы исследовали поведение реакции, вызванной стимуляцией, в трех репрезентативных локальных топологиях: (i) трехпопуляционная модель (рис. 1B), (ii) двухпопуляционная модель (рис. 1C) и (iii) двухпопуляционная модель (рис. 1C) и (iii) двухпопуляционная модель. популяционная модель с повторяющейся тормозной обратной связью (рис. 1D). Среди исследованных архитектур обратной связи и соответствующих диапазонов параметров мы обнаружили, что только модель с тремя популяциями (с входными данными для возбуждающих интернейронов, таким образом, с отдельными входными и выходными популяциями) демонстрирует сосуществование всех трех вариантов поведения ответа для фиксированного значения баланса сети. .То есть только трехпопуляционная архитектура способна выборочно блокировать, передавать или запоминать стимул на основе его свойств. Более того, поведение переноса моделей с двумя популяциями зависит только от силы применяемых стимулов, а не от их продолжительности, в отличие от модели с тремя популяциями, где оно зависит от обоих. В этом смысле наши результаты демонстрируют, что рассмотрение косвенной возбуждающей петли обратной связи очень важным образом увеличивает разнообразие и биологический реализм динамики модели.Поскольку более сложные архитектуры моделей обычно демонстрируют более богатый динамический репертуар, мы ожидаем, что такое поведение также будет иметь место в более детальных моделях канонических микросхем. В частности, наша модель не учитывает прямое взаимодействие между возбуждающими и тормозными интернейронами, а также саморегуляторную связь между возбуждающими интернейронами. Обе эти связи, безусловно, существуют [58]. Эти особенности являются одними из важных расширений модели, которые необходимо изучить в будущих исследованиях.

В нашей модели канонической микросхемы мы описали поведение локальной памяти на основе бистабильности. Повторяющаяся и самоподдерживающаяся активность модулируется балансом сети и инициируется и прекращается афферентными входами, поведение, которое было показано in vitro [35]. В отличие от долговременной памяти, которая опирается на синаптическую пластичность, краткосрочная (или рабочая) память, как полагают, полагается на механизмы, которые не изменяют основную структуру связности. В качестве альтернативы было предложено, что рабочая память может быть основана на задержках и постоянных времени [12, 69], таких как цепочек синфайров [70], повторяющихся возбуждающих сетях [71] или клеточных свойствах [72].В этих механизмах период хранения (время забывания) зависит от относительно фиксированных структурных аспектов сети, тогда как при бистабильности элемент может храниться в памяти в принципе в течение любого периода, пока он не будет активно выключен (например, с помощью импульса к ингибирующая популяция, см. S2 фиг.).

Нейронные функции должны быть устойчивы к шуму, но в то же время чувствительны к афферентному входу. Сигналы можно отличить от шума по их большей амплитуде и плавности во времени.В нашей модели по амплитуде расстояние между рабочей точкой и бифуркацией складки должно быть больше шума и меньше сигнала. Мы продемонстрировали, что это расстояние эффективно контролируется балансом локальной сети, который, следовательно, является ключевым параметром для управления компромиссом между устойчивостью к шуму и чувствительностью к стимулам (например, S4 Fig). Что касается временной гладкости, только трехпопуляционная модель предлагает механизм отбора. Мы установили, что модель сохраняет стимул в памяти только в том случае, если он длится достаточно долго, то есть демонстрирует большую степень временной плавности.

В дополнение к концепции функциональной диверсификации по топологии [3], мы показали, что изменение баланса локальной сети также является биологически правдоподобным средством индивидуализации локальной функциональности. Эта локальная настройка определяет, будет ли нейронная область выборочно направлять импульс (поведение передачи), переключаться на более высокую постоянную активацию (поведение памяти) или вообще не реагировать на импульс (поведение без ответа). Отметим, что в этом случае мы рассматривали баланс локальной сети как сосредоточенный параметр, который фактически включает в себя большое количество физиологических и анатомических свойств и механизмов, таких как кинетика нейромедиаторов и плотности нейрорецепторов, дендритное разветвление, синаптическая и внеклеточная ионная динамика и подключения к локальной и нелокальной сети, и это лишь некоторые из них [73, 74]. Из-за этой двусмысленности и, как обсуждалось ранее, концепцию сетевого баланса очень трудно дать количественной оценке. В этом исследовании мы использовали простое определение, чтобы продемонстрировать в качестве доказательства концепции, что баланс локальной сети действительно обеспечивает фундаментальное средство индивидуализации функциональности локальной микросхемы.

Применение канонической микросхемы для обработки предложений

Идея обширной сети подобных микросхем, поддерживающих корковые функции, была выдвинута в специализированных нейрокогнитивных теориях.Например, было выдвинуто несколько предложений для механистического понимания обработки языка [1, 49, 61, 62, 75]. Это также было связано с принципами организации, такими как кодирование места, где нейронная область представляет собой абстрактный элемент обработки [49]. В этом исследовании мы использовали канонические микросхемы для представления составляющих воспринимаемых предложений, отражая принцип кодирования мест. Канонические микросхемы, представляющие одно слово, были сгруппированы в модули в соответствии с их синтаксической ролью (например,g., субъект, объект), а не их словесную категорию (например, существительное, местоимение). Мы описываем вычислительный механизм управляемой вводом функциональной привязки дискретных элементов. Это позволяет генерировать бесконечные последовательности из ограниченного числа дискретных элементов, концепция, называемая бесконечной рекурсией [3]. Предлагаемый механизм построения генеративной структуры можно было бы назвать динамического набора , чтобы подчеркнуть свободу структуры в отношении ее количества и порядка элементов.

Предлагаемый вычислительный механизм применяется для синтаксического анализа, то есть группирования непрерывного потока слов в иерархическую структуру составных частей предложения. Мы ограничиваем механизм построения структуры, фиксируя лежащую в основе проводку взаимодействующих нейронных областей. Характеристики сети, то есть ее топология и веса соединений, отражают правила синтаксиса, которые, вероятно, будут установлены во время изучения языка. Базовые операции, обеспечиваемые канонической микросхемой, имеют решающее значение для этого механизма построения структуры.Ясно, что для реализации временной интеграции последовательностей в реальном времени необходим эффективный механизм краткосрочной памяти. Механизм рабочей памяти нашей канонической микросхемы обеспечивает быстрое кодирование и гибкое время хранения. Последнее особенно актуально для учета разной скорости речи и разной длины предложений. Стробирование потока сигналов гарантирует, что слова активируются только в том случае, если они были предварительно активированы (ожидаемы) структурой предложения и распознаны из входного потока.Поскольку было показано, что эти базовые операции в значительной степени зависят от баланса сети, изменение этого параметра приводит к сбою работы глобальной сети. В текущей реализации языковой сети сосуществование памяти и поведения передачи, которое является отличительной чертой модели трех популяций, не является необходимым ингредиентом. Таким образом, также могла быть использована модель двух популяций. Однако для дальнейшей разработки модели могут стать актуальными специфические свойства модели трех популяций.Например, из-за неспецифической информации афферентного слова отдельные слова в принципе могут встречаться несколько раз (например, слово пить как субъект, глагол, объект). Чтобы предотвратить одновременную устойчивую активацию нескольких канонических микросхем (которая приведет к насыщению узлов и сделает их недоступными для последующей активации), локальная схема должна иметь поведение передачи, обеспечиваемое моделью трех популяций.

Предлагается, чтобы в процессе понимания предложения начальный синтаксический анализ, рассматриваемый в данном исследовании, сопровождался тематическим распределением ролей и коллективной оценкой синтаксической и семантической информации [76].Помимо прагматической информации, предлагается также просодическая информация для руководства пониманием предложения [77]. В нашей модели мы объединяем все типы такой дополнительной информации в более общее понятие контекстной информации.

Предлагаемая сетевая модель отражает характеристики серийной , модели с первым синтаксисом путем построения простейшей синтаксической структуры на основе информации о категории слов, независимо от лексико-семантической информации [76]. Модель также отражает характеристики моделей удовлетворения ограничений [78] за счет включения неструктурных факторов в топологию сети.К таким факторам относятся частота конкретной структуры или ее семантическая достоверность. В соответствии с концепцией моделей удовлетворения ограничений предлагаемая сетевая модель способна учитывать синтаксические неоднозначности (см. Рис. 10). Мы также предполагаем, что восприятие и идентификация словесной информации информирует, но концептуально отличается от вычислений построения структуры. Входящая слуховая информация распознается как слово [79], которое затем вводится в нейронные области, которые задействуются во время синтаксического анализа.

В дополнение к аналогичной модели [49] наша модель рассматривает модификаторы глаголов и объектов. Однако в предлагаемом здесь механизме построение структуры все еще сильно опирается на временные порядки слов, то есть субъект-глагол-объект. Помимо информации о категории слов, успешный синтаксический анализ также должен учитывать морфосинтаксические особенности, такие как пол, префиксы или падежи. Каким образом встроены эти функции — вопрос открытый и требует дальнейшего изучения.

Одной из целей нашего исследования было проложить путь к механистическому пониманию обработки предложений в соответствии с нейропсихологическими теориями.Это противоположно области компьютерной лингвистики, которая направлена ​​на оптимизацию разговорного взаимодействия человека с машиной, жертвуя при этом биологической достоверностью. Кроме того, мы хотели бы подчеркнуть характер развития нашей модели и осознаем несколько недостатков, некоторые из которых мы устраняем здесь:

На уровне слов.

Трудно справиться с многократным упоминанием одного и того же слова в предложении. Как только слово в отдельном модуле активируется, его необходимо деактивировать, прежде чем его снова можно будет активировать. Хотя механизм деактивации неявно включен в нашу модель, через короткий импульс к IIN, деактивация в режиме онлайн одного слова прервала бы репрезентативную трассировку активации. Кроме того, суммирующий эффект нескольких предварительных активаций в конечном итоге приведет к активации области, даже если слово отсутствует на входе. Расширение модели могло бы масштабировать уровень предварительной активации относительно порога активации, так что слово «на кончике языка», но еще не активировано.

На уровне приговора.

Опять же, представления необходимо деактивировать, прежде чем можно будет представить следующее предложение. Чтобы следить за разговором, необходимо активировать последовательность слов и связанные с ними словесные сети [80]. Эти сети медленно распадаются, так что информация, охватывающая несколько предложений, может быть связана вместе посредством ассоциативных процессов. Наконец, ранее было показано, что сети со слишком большим количеством активированных узлов имеют тенденцию становиться нестабильными и тем самым уничтожать информацию, хранящуюся в состоянии сети [42], которая может иметь отношение к длинным или сложным предложениям.

Заключение

Наши результаты подтверждают концепцию вычислительных примитивов [7] или стереотипных функций [9] и определяют минимальную структуру модели для канонической микросхемы, которая поддерживает эти функции. Они также подтверждают на локальном уровне решающую роль баланса сети для способности нейронных сетей обрабатывать информацию. Мы пришли к выводу, что наши результаты подтверждают коннекционистскую идею о том, что более высокая функция мозга возникает из сетей относительно похожих, хотя и настраиваемых индивидуально, канонических микросхем.

Вспомогательная информация

S1 Рис. Увеличение повторяющейся тормозящей самовозвратной связи в двухпопуляционной модели.

A) Двухпараметрический график бифуркации отслеживает возникающие бифуркации вдоль p _ext , когда увеличивается повторяющаяся тормозящая самовозвращающая обратная связь N _II (то есть b ₂ устанавливается на ноль, см. Рис. 1D). Баланс сети поддерживался постоянным на значениях H _e = 3,25 мВ и H _i = 22 мВ. B-E) Однопараметрический график бифуркации показывает кривую с фиксированной точкой (V _Py ) и локальные бифуркации вдоль p _ext для различных значений N _II .F) Кривые с фиксированной точкой для скорости срабатывания Py, φ (t), вдоль p _ext для различных значений баланса локальной сети.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.s001

(TIF)

S3 Рис. Фазовая зависимость между собственными колебаниями системы и временем выключения стимула.

На диаграмме показан набор ответов системы на стимулы постоянной интенсивности (100 с ^-1 ) и длительностью стимула в диапазоне от 600 до 750 мс, где время смещения стимула отмечено вертикальными линиями.Синие линии обозначают ответы на стимулы, для которых система в конечном итоге вернется в неактивное состояние после выключения стимула (т.е. поведение передачи). Красные линии обозначают стимулы и ответы, при которых система могла оставаться активированной (то есть поведение памяти). Останется ли система в активированном состоянии, зависит от момента времени смещения стимула относительно фазы колебательного ответа. Такое поведение возникает из-за четкой траектории движения системы в пространстве состояний при включенном стимуле.Как только стимул выключен, фазовая точка системы либо находится в пределах области притяжения устойчивого фокуса верхней ветви кривой фиксированной точки, либо будет притягиваться к устойчивому узлу нижней ветви кривой фиксированной точки. (сравните с рис. 4). Обе области притяжения разделены сепаратрисой неправильной формы, возникающей в результате нестабильной бифуркации Хопфа (см. Проекцию на рис. 4A). Чем больше длительность стимула, тем больше времени у системы есть на то, чтобы успокоиться до кривой фиксированной точки, что увеличивает вероятность пребывания в зоне притяжения фиксированной точки верхней ветви (поведение памяти) и вызывает более широкую полосы для большей продолжительности стимула на рис. 3В.

https://doi.org/10. 1371/journal.pone.0188003.s003

(TIF)

S4 Рис. Карта динамических функций для архитектуры с непрямой возбуждающей обратной связью (см. Рис. 1B).

A) Набор характерных отпечатков пальцев для различных возбуждающих (H _e ) и тормозных (H _i ) синаптических усилений. Цвета кодируют наблюдаемое поведение реакции: отсутствие реакции (ярко-зеленые, антрацитовые и голубые области), передача (серые области) и память (оранжевые и розовые области).Баланс локальной сети контролирует преобладание поведения и настраивает критичность системы. B-J) Примерные параметризации, показывающие отпечатки пальцев, временные ходы и их проекции на бифуркационном графике.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.s004

(TIF)

S5 Рис. Карта динамических функций для архитектуры с прямой возбуждающей обратной связью (см. Рис. 1C).

A) Набор характерных отпечатков пальцев для различных возбуждающих (H _e ) и тормозных (H _i ) синаптических усилений. Цвета кодируют наблюдаемое поведение реакции: отсутствие реакции (ярко-зеленый и антрацитовый), передача (серый) и память (оранжевый). Разнообразие наблюдаемого поведения сокращается по сравнению со случаем с тремя популяциями (S4, рис.). Однако можно наблюдать все три основных типа. B) -G) Выбранные параметризации, включающие отпечатки пальцев, временные ходы и их проекции на бифуркационном графике.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.s005

(TIF)

S6 Рис. Карта динамических функций для двухпопуляционной модели с растормаживанием (см. Рис. 1D).

A) Набор характерных отпечатков пальцев для различных возбуждающих (H _e ) и тормозных (H _i ) синаптических усилений. Наблюдаемое поведение реакции обозначено цветом: отсутствие реакции (ярко-зеленый и антрацитовый), перенос (серый) и память (оранжевый). Разнообразие наблюдаемого поведения сокращается по сравнению со случаем трех популяций (рис. 5). Однако можно наблюдать все три основных типа. B) -E) Выбранные параметризации с отпечатками пальцев, временными курсами и их проекциями на бифуркационном графике.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188003.s006

(TIF)

Благодарности

Мы благодарим Йенса Брауэра за полезные комментарии к рукописи.

Ссылки

1. 1. Friederici AD, Singer W. Основание языковой обработки на основных нейрофизиологических принципах. Тенденции когнитивных наук. 2015; 19 (6): 329–38. Epub 2015/04/22. pmid: 258
.
2. 2. Миллер К.Д. Канонические вычисления коры головного мозга.Современное мнение в нейробиологии. 2016; 37: 75–84. Epub 2016/02/13. pmid: 26868041; PubMed Central PMCID: PMCPmc4944655.
3. 3. Тревес А. Фронтальные защелкивающиеся сети: возможная нейронная основа бесконечной рекурсии. Когнитивная нейропсихология. 2005. 22 (3): 276–91. Epub 2005/01/01. pmid: 21038250.
4. 4. Mountcastle VB. Модальность и топографические свойства одиночных нейронов соматической сенсорной коры кошек. Журнал нейрофизиологии. 1957. 20 (4): 408–34. Epub 1957/07/01.pmid: 13439410.
5. 5. Lubke J, Feldmeyer D. Поток возбуждающего сигнала и связь в корковом столбце: фокус на коре головного мозга. Структура и функции мозга. 2007. 212 (1): 3–17. Epub 2007/08/25. pmid: 17717695.
6. 6. Дуглас Р.Дж., Мартин К.А. Нейронные цепи неокортекса. Ежегодный обзор нейробиологии. 2004. 27: 419–51. Epub 2004/06/26. pmid: 15217339.
7. 7. Дуглас Р.Дж., Мартин К.А. Картирование матрицы: пути неокортекса. Нейрон.2007. 56 (2): 226–38. Epub 2007/10/30. pmid: 17964242.
8. 8. Haeusler S, Maass W. Статистический анализ свойств обработки информации пластинчатых моделей кортикальных микросхем. Кора головного мозга (Нью-Йорк, Нью-Йорк: 1991). 2007. 17 (1): 149–62. Epub 2006/02/17. pmid: 16481565.
9. 9. Зильберберг Г., Гупта А., Маркрам Х. Стереотипия в неокортикальных микросхемах. Тенденции нейробиологии. 2002. 25 (5): 227–30. Epub 2002/04/26. pmid: 11972952.
10. 10. Видьясагар TR.Нейронная модель акцента внимания: теменная направляет височное. Исследования мозга Обзоры исследований мозга. 1999. 30 (1): 66–76. Epub 1999/07/17. pmid: 10407126.
11. 11. Иса Т., Кобаяши Ю. Переключение между корковыми и подкорковыми сенсомоторными путями. Прогресс в исследованиях мозга. 2004. 143: 299–305. Epub 2003/12/05. pmid: 14653174.
12. 12. Джонсон С., Марро Дж., Торрес Дж. Дж. Устойчивая кратковременная память без синаптического обучения. ПлоС один. 2013; 8 (1): e50276. Epub 2013/01/26.pmid: 23349664; PubMed Central PMCID: PMCPmc3551937.
13. 13. Шуз А., Брайтенберг В. Белое вещество коры головного мозга человека: количественные аспекты кортико-корковой связи на больших расстояниях. Корковые области: единство и разнообразие. 5. Лондон и Нью-Йорк: Тейлор и Фрэнсис; 2002. с. 377.
14. 14. Лопеш да Силва Ф. Х., Хукс А., Смитс Х., Зеттерберг Л. Х. Модель ритмической активности мозга. Альфа-ритм таламуса. Кибернетик. 1974. 15 (1): 27–37. Epub 1974/05/31. pmid: 4853232.
15. 15. Фриман WJ. Массовое воздействие на нервную систему. Нью-Йорк: Academic Press; 1975.
16. 16. Jansen BH, Rit VG. Электроэнцефалограмма и генерация визуального вызванного потенциала в математической модели связанных столбцов коры. Биологическая кибернетика. 1995. 73 (4): 357–66. Epub 1995/09/01. pmid: 7578475.
17. 17. Лили Д.Т., Кадуш П.Дж., Дафилис депутат. Пространственно-непрерывная теория среднего поля электрокорковой активности. Сеть (Бристоль, Англия).2002. 13 (1): 67–113. Epub 2002/03/07. pmid: 11878285.
18. 18. Робинсон PA, Ренни CJ, Роу DL. Динамика масштабной мозговой активности при нормальных состояниях возбуждения и эпилептических припадках. Физический обзор E, Статистическая, нелинейная физика и физика мягкой материи. 2002; 65 (4 Пт 1): 041924. Epub 2002/05/15. pmid: 12005890.
19. 19. Touboul J, Wendling F, Chauvel P, Faugeras O. Активность нейронных масс, бифуркации и эпилепсия. Нейронные вычисления. 2011. 23 (12): 3232–86. Epub 2011/09/17.pmid: 21
    7.
20. 20. Spiegler A, Kiebel SJ, Atay FM, Knosche TR. Бифуркационный анализ моделей нейронной массы: влияние внешних входов и дендритных постоянных времени. NeuroImage. 2010. 52 (3): 1041–58. Epub 2010/01/05. pmid: 20045068.
21. 21. Гримберт Ф., Фогерас О. Бифуркационный анализ модели нейронных масс Янсена. Нейронные вычисления. 2006. 18 (12): 3052–68. Epub 2006/10/21. pmid: 17052158.
22. 22. Феллеман ди-джей, Ван Эссен, округ Колумбия. Распределенная иерархическая обработка в коре головного мозга приматов.Кора головного мозга (Нью-Йорк, Нью-Йорк: 1991). 1991; 1 (1): 1–47. Epub 1991/01/01. pmid: 1822724.
23. 23. Гарнье А., Видаль А., Юно С., Бенали Х. Модель нейронной массы с прямыми и косвенными петлями возбуждающей обратной связи: идентификация бифуркаций и временной динамики. Нейронные вычисления. 2015; 27 (2): 329–64. Epub 2014/12/17. pmid: 25514111.
24. 24. Малагаррига D, Вилла AE, Гарсия-Охалво J, Понс AJ. Мезоскопическое разделение возбуждения и торможения в сетевой модели мозга.Вычислительная биология PLoS. 2015; 11 (2): e1004007. Epub 2015/02/12. pmid: 25671573; PubMed Central PMCID: PMCPmc4324935.
25. 25. Рудольф М., Поспишил М., Тимофеев И., Дестекс А. Ингибирование определяет динамику мембранного потенциала и контролирует генерацию потенциала действия в коре головного мозга бодрствующей и спящей кошки. Журнал неврологии: официальный журнал Общества неврологии. 2007. 27 (20): 5280–90. Epub 2007/05/18. pmid: 17507551.
26. 26. Дехгани Н., Пейраш А., Теленчук Б., Ле Ван Куен М., Халгрен Э., Кэш С.С. и др.Динамический баланс возбуждения и торможения в неокортексе человека и обезьяны. Научные отчеты. 2016; 6: 23176. Epub 2016/03/17. pmid: 26980663; PubMed Central PMCID: PMCPmc4793223.
27. 27. Цибуркус Дж., Крессман Дж. Р., Шифф С. Дж. Припадки как состояния дисбаланса: возбуждающая и тормозная проводимость во время припадков. Журнал нейрофизиологии. 2013. 109 (5): 1296–306. Epub 2012/12/12. pmid: 23221405; PubMed Central PMCID: PMCPmc3602838.
28. 28. Ваттикути С, Чау СС.Вычислительная модель дисфункции коры головного мозга при расстройствах аутистического спектра. Биологическая психиатрия. 2010. 67 (7): 672–8. Epub 2009/11/03. pmid: 19880095; PubMed Central PMCID: PMCPmc3104404.
29. 29. Буржерон Т. Синаптический путь к аутизму. Современное мнение в нейробиологии. 2009. 19 (2): 231–4. Epub 2009/06/24. pmid: 19545994.
30. 30. Gogolla N, Leblanc JJ, Quast KB, Sudhof TC, Fagiolini M, Hensch TK. Дефект общей цепи возбуждающе-тормозного баланса в мышиных моделях аутизма.Журнал нарушений психического развития. 2009. 1 (2): 172–81. Epub 2010/07/29. pmid: 20664807; PubMed Central PMCID: PMCPmc22.
31. 31. Ижар О., Фенно Л. Е., Пригге М., Шнайдер Ф., Дэвидсон Т. Дж., О’Ши Д. Д. и др. Неокортикальный баланс возбуждения / торможения при обработке информации и социальная дисфункция. Природа. 2011. 477 (7363): 171–8. Epub 29.07.2011. pmid: 21796121; PubMed Central PMCID: PMCPmc4155501.
32. 32. Сигурдссон Т. Дисфункция нервной цепи при шизофрении: выводы на животных моделях.Неврология. 2016; 321: 42–65. Epub 2015/07/08. pmid: 26151679.
33. 33. Роуэн М.С., Неймотин С.А., Литтон У. Электростимуляция для уменьшения прогрессирования болезни Альцгеймера, вызванного синаптическим масштабированием. Границы вычислительной нейробиологии. 2014; 8: 39. Epub 2014/04/26. pmid: 24765074; PubMed Central PMCID: PMCPmc3982056.
34. 34. ван Фрисвейк C, Сомполинский Х. Хаос в нейронных сетях со сбалансированной возбуждающей и тормозящей активностью. Наука (Нью-Йорк, Нью-Йорк).1996. 274 (5293): 1724–6. Epub 1996/12/06. pmid: 8939866.
35. 35. Шу Y, Hasenstaub A, McCormick DA. Включение и выключение периодической сбалансированной корковой активности. Природа. 2003. 423 (6937): 288–93. Epub 2003/05/16. pmid: 12748642.
36. 36. Хайдер Б., Дуке А., Хазенштауб А. Р., Маккормик Д. А.. Активность неокортикальной сети in vivo создается за счет динамического баланса возбуждения и торможения. Журнал неврологии: официальный журнал Общества неврологии.2006. 26 (17): 4535–45. Epub 2006/04/28. pmid: 16641233.
37. 37. Бастос А.М., Литвак В., Моран Р., Босман К.А., Фрис П., Фристон К.Дж. DCM-исследование спектральной асимметрии в связях прямой и обратной связи между зрительными областями V1 и V4 у обезьяны. NeuroImage. 2015; 108: 460–75. Epub 2015/01/15. pmid: 25585017; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC4334664.
38. 38. Дэвид О., Кибель С.Дж., Харрисон Л.М., Мэттаут Дж., Килнер Дж. М., Фристон К.Дж. Динамическое причинно-следственное моделирование вызванных ответов на ЭЭГ и МЭГ. NeuroImage. 2006. 30 (4): 1255–72. Epub 2006/02/14. pmid: 16473023.
39. 39. Jansen BH, Zouridakis G, Brandt ME. Математическая модель вспышек зрительных вызванных потенциалов, основанная на нейрофизиологии. Биологическая кибернетика. 1993. 68 (3): 275–83. Epub 1993/01/01. pmid: 8452897.
40. 40. Wendling F, Bartolomei F, Bellanger JJ, Chauvel P. Быстрая эпилептическая активность может быть объяснена моделью нарушенного ГАМКергического торможения дендритов. Европейский журнал нейробиологии.2002. 15 (9): 1499–508. Epub 2002/05/25. pmid: 12028360.
41. 41. Гудфеллоу М., Шиндлер К., Байер Г. Самоорганизованные переходные процессы в модели нейронной массы динамики эпилептогенной ткани. NeuroImage. 2012. 59 (3): 2644–60. Epub 29.09.2011. pmid: 21945465.
42. 42. Кунце Т., Хунольд А., Хауэйзен Дж., Джирса В., Шпиглер А. Транскраниальная стимуляция постоянным током изменяет функциональную связность состояния покоя: крупномасштабное исследование моделирования сети мозга. NeuroImage. 2016. Epub 2016/02/18.pmid: 26883068.
43. 43. Мерле I, Бирот Дж., Сальвадор Р., Молаи-Ардекани Б., Меконнен А., Сориа-Фриш А. и др. От осцилляторной стимуляции транскраниального тока до изменений ЭЭГ кожи головы: биофизическое и физиологическое моделирование. ПлоС один. 2013; 8 (2): e57330. Epub 2013/03/08. pmid: 23468970; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPmc3585369.
44. 44. Меффин Х., Беркитт А.Н., Грейден Д.Б. Аналитическая модель «большого колеблющегося состояния синаптической проводимости», типичного для нейронов неокортекса in vivo.Журнал вычислительной нейробиологии. 2004. 16 (2): 159–75. Epub 2004/02/06. pmid: 14758064.
45. 45. Брюнель Н. Динамика слабо связанных сетей возбуждающих и тормозных нейронов. Журнал вычислительной нейробиологии. 2000. 8 (3): 183–208. Epub 2000/05/16. pmid: 10809012.
46. 46. Энгельборгс К. Численный бифуркационный анализ дифференциальных уравнений с запаздыванием с использованием DDE-BIFTOOL. Сделки по математическому программному обеспечению. 2002. 28 (1): 1–21.
47. 47.Беггс Дж. Гипотеза критичности: как локальные корковые сети могут оптимизировать обработку информации. Философские труды Серия A, Математические, физические и инженерные науки. 2008. 366 (1864): 329–43. Epub 2007/08/04. pmid: 17673410.
48. 48. Гессе Дж., Гросс Т. Самоорганизованная критичность как фундаментальное свойство нейронных систем. Границы системной нейробиологии. 2014; 8: 166. Epub 2014/10/09. pmid: 25294989; PubMed Central PMCID: PMCPmc4171833.
49. 49.Rolls ET, Deco G. Сети для памяти, восприятия и принятия решений, а также того, как синтаксис языка может быть реализован в мозгу. Исследование мозга. 2015; 1621: 316–34. Epub 2014/09/23. pmid: 25239476.
50. 50. Фрейзер Л. О понимании предложений: стратегии синтаксического анализа [докторская диссертация]. докторская диссертация: Университет Коннектикута; 1979.
51. 51. Валенсуэла, CF. Взаимодействие алкоголя и нейротрансмиттеров. Здоровье алкоголя и мир исследований.1997. 21 (2): 144–8. Epub 1997/01/01. pmid: 15704351.
52. 52. Дуглас Р.Дж., Мартин К.А. Функциональная микросхема зрительной коры головного мозга кошки. Журнал физиологии. 1991; 440: 735–69. Epub 1991/01/01. pmid: 1666655; PubMed Central PMCID: PMCPmc1180177.
53. 53. Харрис К.Д., пастырь GM. Неокортикальный контур: темы и вариации. Природа нейробиологии. 2015; 18 (2): 170–81. Epub 2015/01/28. pmid: 25622573; PubMed Central PMCID: PMCPmc4889215.
54. 54. Петерс Дж. Ф., Тоцци А., Раманна С.Тесселяция мозговой ткани показывает отсутствие канонических микросхем. Письма о неврологии. 2016; 626: 99–105. Epub 2016/05/26. pmid: 27222926.
55. 55. Beul SF, Hilgetag CC. К «канонической» агранулярной кортикальной микросхеме. Границы нейроанатомии. 2014; 8: 165. Epub 2015/02/03. pmid: 25642171; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPmc4294159.
56. 56. Дуглас Р.Дж., Мартин К.А. Рекуррентные нейронные цепи неокортекса. Современная биология: CB. 2007; 17 (13): R496–500. Epub 2007/07/06.pmid: 17610826.
57. 57. Carandini M, Heeger DJ. Нормализация как каноническое нейронное вычисление. Обзор Nature Neuroscience. 2011. 13 (1): 51–62. Epub 2011/11/24. pmid: 22108672; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3273486.
58. 58. Haeusler S, Schuch K, Maass W. Распределение мотивов, динамические свойства и вычислительная производительность двух шаблонов кортикальных микросхем на основе данных. Журнал физиологии, Париж. 2009. 103 (1–2): 73–87. Epub 2009/06/09. pmid: 19500669.
59. 59. Маасс В., Джоши П., Зонтаг Е.Д. Вычислительные аспекты обратной связи в нейронных цепях. Вычислительная биология PLoS. 2007; 3 (1): e165. Epub 2007/01/24. pmid: 17238280; PubMed Central PMCID: PMCPMC1779299.
60. 60. Потянс Т.С., Дисманн М. Кортикальная микросхема, специфичная для клеточного типа: взаимосвязь между структурой и активностью в полномасштабной модели пиковой сети. Кора головного мозга (Нью-Йорк, Нью-Йорк: 1991). 2014. 24 (3): 785–806. Epub 2012/12/04. pmid: 23203991; PubMed Central PMCID: PMCPMC3^8.
61. 61. Пульвермюллер Ф., Гарагнани М., Веннекерс Т. Мышление схемами: к нейробиологическому объяснению в когнитивной нейробиологии. Биологическая кибернетика. 2014; 108 (5): 573–93. Epub 2014.06.19. pmid: 24939580; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC4228116.
62. 62. Веннекерс Т., Гарагнани М., Пульвермюллер Ф. Языковые модели, основанные на сборках геббийских ячеек. Журнал физиологии, Париж. 2006. 100 (1–3): 16–30. Epub 2006/11/04. pmid: 17081735.
63. 63. Каин Н., Айер Р., Кох С., Михалас С.Вычислительные свойства упрощенной модели кортикального столбца. Вычислительная биология PLoS. 2016; 12 (9): e1005045. Epub 2016/09/13. pmid: 27617444; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC5019422.
64. 64. Фристон К.Дж., Харрисон Л., Пенни В. Динамическое причинно-следственное моделирование. NeuroImage. 2003. 19 (4): 1273–302. Epub 2003/09/02. pmid: 12948688.
65. 65. Деку Г., Джирса В.К., Робинсон П.А., Брейкспир М., Фристон К. Динамический мозг: от импульсных нейронов до нейронных масс и корковых полей.Вычислительная биология PLoS. 2008; 4 (8): e1000092. Epub 2008/09/05. pmid: 18769680; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPmc2519166.
66. 66. Бастос А.М., Усрей В.М., Адамс Р.А., Манган Г.Р., Фрис П., Фристон К.Дж. Канонические микросхемы для прогнозирующего кодирования. Нейрон. 2012. 76 (4): 695–711. Epub 2012/11/28. pmid: 23177956; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3777738.
67. 67. Босман К.А., Абоитиз Ф. Функциональные ограничения в эволюции мозговых цепей. Границы нейробиологии. 2015; 9: 303.Epub 2015/09/22. pmid: 26388716; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC4555059.
68. 68. Пиноцис Д.А., Шварцкопф Д.С., Литвак В., Рис Г., Барнс Г., Фристон К.Дж. Динамическое каузальное моделирование латеральных взаимодействий в зрительной коре. NeuroImage. 2013; 66: 563–76. Epub 2012/11/07. pmid: 23128079; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3547173.
69. 69. Дюршевиц Д., Моряки Ю.К., Сейновски Т.Дж. Нейровычислительные модели рабочей памяти. Природа нейробиологии. 2000; 3 Suppl: 1184–91. Epub 2000/12/29.pmid: 11127836.
70. 70. Абелес М. Кортиконикс, Нейронные цепи коры головного мозга: Издательство Кембриджского университета; 1991.
71. 71. Хебб ДО. Организация поведения: нейропсихологическая теория. Нью-Йорк: Уайли; 1949.
72. 72. Ройер С., Мартина М., Паре Д. Бистабильное поведение тормозных нейронов, контролирующих импульсный трафик через миндалину: роль медленно деинактивирующего тока K +. Журнал неврологии: официальный журнал Общества неврологии.2000. 20 (24): 9034–9. Epub 2000/01/11. pmid: 11124979.
73. 73. Мардер Э., Гоайярд Дж. М.. Вариабельность, компенсация и гомеостаз нейронных и сетевых функций. Обзор Nature Neuroscience. 2006; 7 (7): 563–74. Epub 2006/06/23. pmid: 167

    .

74. 74. Лю Г. Локальный структурный баланс и функциональное взаимодействие возбуждающих и тормозных синапсов в дендритах гиппокампа. Природа нейробиологии. 2004. 7 (4): 373–9. Epub 2004/03/09. pmid: 15004561.
75. 75.Markert H, Knoblauch A, Palm G. Моделирование синтаксической обработки в коре головного мозга. Биосистемы. 2007. 89 (1–3): 300–15. Epub 2007/02/06. pmid: 17276587.
76. 76. Friederici AD. К нейронной основе обработки слуховых предложений. Тенденции когнитивных наук. 2002. 6 (2): 78–84. Epub 2005/05/04. pmid: 15866191.
77. 77. Sammler D, Kotz SA, Eckstein K, Ott DV, Friederici AD. Просодия соответствует синтаксису: роль мозолистого тела. Мозг: журнал неврологии.2010. 133 (9): 2643–55. Epub 2010/08/31. pmid: 20802205.
78. 78. Марслен-Уилсон В., Тайлер Л.К. Временная структура понимания разговорной речи. Познание. 1980. 8 (1): 1–71. Epub 1980/03/01. pmid: 7363578.
79. 79. Йылдыз И.Б., фон Кригштейн К., Кибель С.Ю. От пения птиц до распознавания речи человека: байесовский вывод об иерархии нелинейных динамических систем. Вычислительная биология PLoS. 2013; 9 (9): e1003219. Epub 2013/09/27. pmid: 24068902; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPmc3772045.
80. 80. Пульвермюллер Ф. Взгляд мозга на языковые механизмы: от дискретных нейронных ансамблей до последовательного порядка. Успехи нейробиологии. 2002. 67 (2): 85–111. Epub 2002/07/20. pmid: 12126657.

(PDF) Каноническая микросхема для Neocortex

тоска по этому населению. Разряд потенциала действия рассматривался

как выходной сигнал с кодировкой скорости, а не как дискретные всплески. Муляции pop-

возбуждали или подавляли друг друга, вызывая изменения среднего мембранного потенциала

их целевых популяций после задержки миссии trans-

.Релаксация мембранного потенциала

определялась постоянной времени мембраны. Величина возбуждения или ингибирования определялась произведением скорости разряда входной популяции

, коэффициента синаптической связи и потенциала возбуждения slmaptic.

Скорость разряда была пороговой гиперболической функцией среднего мембранного потенциала

. Коэффициент синаптической связи включает долю

всего синаптического входа, полученного из определенного источника

населения, среднюю эффективность синапса от этого источника и

знак его эффекта (положительного или отрицательного). .Синаптический управляющий потенциал

был разностью между средним мембранным потенциалом и

соответствующим потенциалом обратного синаптического движения. Количество и характеристики

популяций, а также функциональный вес их взаимосвязей —

соединений, были оптимизированы путем сравнения производительности модели с

самой коры головного мозга, как описано ниже. Модель

была запрограммирована в TurboPascal и запущена на компьютере типа AT8-} lf} {280286/287, который

вычислил типичный отклик модели 400 мс за 30 секунд.

Родни Дж. Дуглас, Кеван А.С. Мартин и Дэвид Уиттеридж

3 Внутриклеточные записи

Нейроны были зарегистрированы в постлатеральных извилинах полосатого глаза

коры (область 77) анестезированных парализованных кошек (Мартин и Уиттеридж

1984; Дуглас et al. 1988), при этом постоянно отслеживая жизненно важные функции.

Стеклянные микропипетки заполняли 2 M цитратом K или 4-кратным буферным раствором пероксидазы хрена (HRP) in0.2 М KCl. Агонисты ГАМК и

антагонистов вводили ионофоретически с помощью многоствольной пипетки с использованием Neurophore

(Medical Systems Inc.). Внутриклеточный электрод был

, установленный в конфигурации «складной» на многоствольной ионофоретической пипетке

. Кончик регистрирующего электрода был отделен от кончиков

ионофоретических цилиндров на 70-20 мкм. Рецептивные поля корковых

нейронов сначала были подробно нанесены на график вручную, а затем были сделаны внутриклеточные записи

при стимуляции оптического излучения (OR) над боковым коленчатым ядром

через биполярные электроды (0.24,4 мс, 20G-

400 пА). Контрольный период в 100 мс, за которым следуют 300 мс внутриклеточного ответа

на стимуляцию OR, усредняли по 32 три-

als. Мы использовали электрическую импульсную стимуляцию в качестве тестового сигнала как потому, что она упрощает анализ систем, так и потому, что она позволяет проверить гипотезу канонической микросхемы

во многих областях коры головного мозга, чьи естественные требования к стимулам еще не известны. .Если возможно, HRP вводили внутриклеточно после сбора данных

, чтобы сделать возможным морфологическую идентификацию

. Было извлечено двадцать нейронов, меченных HRP (рис. 2).

, å каноническая макросхема для неокортекса

41 Результаты и обсуждение

Во всех 53 исследованных клетках импульс стимула вызывал последовательность возбуждения

, за которой следовало удлинение (100-200 мс) гиперполяризационного ингибирующего потенциала

(IPSP), который полностью подавлял любой спонтанный разряд потенциала действия

.Об этом общем паттерне сообщалось в vi-

sual и других областях коры, и в настоящее время предполагается, что в начале

возбуждение связано с активацией таламических афферентов, и что ингибирование возникает из-за прямой связи и Возбуждение обратной связи — гладкой коры

клеток.

Имеются данные s_tro_ng

, свидетельствующие о том, что ингибирование в коре касается рецепторов GABAA

, которые могут избирательно блокироваться бикукуллином (sillito, 1975).

Однако мы обнаружили, что в uiao присутствует второй

ГАМКергический ингибирующий механизм

, нечувствительный к бикукуллину, и

может быть активирован специфическим агонистом ГАМК, баклофеном. Ингибирование, опосредованное баклофеном

, также наблюдалось в нано-корковых препаратах

(Connors et al., 1989).

Оба ГАМКергических механизма были включены в модель, так что

, что симуляция ГАМК вызвала кратковременное торможение уха,

, в то время как реакция ГАМК развивалась медленнее и имела более длительное время

.Для простоты оба тормозных процесса

вели себя линейно. Это приближение

является разумным, поскольку нелинейное торможение

не заметно в зрительной коре головного мозга кошек (Дуглас и др., 1983). Используя эти принципы, мы

смогли смоделировать ответ нейрона на электрическую стимуляцию цепью

, которая состояла просто из двух взаимодействующих популяций: одна популяция возбуждающих пирамидных клеток и другая или меньшая ингибирующая

клеток. с таламическим воздействием на обе популяции.Однако временные формы

ответов, полученных в клетках кортикального гена aiao, были

и не все были одинаковыми. Для пирамидных клеток, которые сформировали основную часть нашего меченого образца HRp-

, мы могли различить два разных временных паттерна

постстимульного ответа на основе латентного периода до максимальной гиперполяризации hy-

(рис. 2). Эти паттерны не коррелировали с функциональными свойствами, такими как тип рецептивного поля или порядковое положение, но

сильно коррелировали с кортикальным слоем (рис.2). Гиперполяризация

развивалась медленнее в морфологически идентифицированных пирамидных нейронах

слоев 2 и 3, чем в тех, которые расположены в слоях 5 и 6. Эти данные предполагают, что пирамидные клетки могут участвовать в двух разных c

единиц , _один

для поверхностных слоев (2 и 3), а другой для глубоких слоев

(5 и 6). Следовательно, модель была расширена для включения двух популяций

.К сожалению, мы не пометили никаких шиповидных ителлатных клеток,

, которые находятся только в слое 4. Однако выход из шипастых клеток

поздних клеток направлен к поверхностным слоям, как и hyei 4- (Mar-

tin и \ 4Ihitteridge L984), поэтому мы предположили, что они должны быть в

корпорациях с населением поверхностных пирамид. Мы также предположили —

предположили, что поверхностные и глубокие слои населения должны иметь аналогичные

правила взаимосвязи.Изучая свойства расширенного .ed

483

Сохранение торможения с помощью растормаживающей микросхемы в сетчатке

Почему блокада тормозных входов в SAC ослабляет вызванное движением торможение DSGC с шумным фоном? Мы сформулировали рабочую гипотезу, основанную на следующих двух наблюдениях, описанных в предыдущем разделе: (1) SAC у мышей Gabra2 и cKO демонстрируют повышенную активацию, вызванную мерцанием, в течение временного окна непосредственно перед их реакциями, вызванными движением, и (2) движение- вызванная деполяризация SAC не нарушается у мышей Gabra2 cKO.Наша гипотеза состоит в том, что постоянный мерцательный ответ SAC перед его деполяризацией, вызванной движением, у мышей Gabra2 cKO вызывает кратковременную синаптическую депрессию в синапсах GABAergic SAC-DSGC и, таким образом, ослабляет вызванное движением стержень ингибирование DSGC. Кратковременная депрессия ГАМКергического синапса SAC-DSGC была продемонстрирована у животных P7-14 во время развития с использованием парной импульсной стимуляции (Morrie and Feller, 2015). Чтобы проверить, возникает ли эта синаптическая депрессия также в зрелой сетчатке, мы выполнили парные записи фиксации напряжения из пар SAC-DSGC у взрослых контрольных мышей.SAC были деполяризованы с коротким шагом напряжения, что привело к открытию потенциалозависимых кальциевых каналов (VGCC), показанных в виде внутреннего пика, который был синхронизирован по времени с постсинаптическим ответом DSGC и блокировался антагонистами VGCC (Lee et al. , 2010; Корен и др., 2017). IPSC DSGC показали выраженную кратковременную депрессию в протоколе парных импульсов (Рисунок 3), что указывает на то, что синапс SAC-DSGC склонен к депрессии при повторной активации SAC.

ГАМКергические синапсы SAC-DSGC у взрослых мышей обнаруживают парную депрессию пульса.

( a ) Верхний: схема парных записей фиксаторов напряжения между DSGC и SAC на нулевой стороне DSGC. Предпочтительное направление DSGC показано черной стрелкой. Нижний: командный потенциал SAC (верхний график), ток удержания SAC (средний график) и DSGC IPSC, вызванный деполяризацией SAC (нижний график). Пунктирная линия указывает начало IPSC, которое совпадает с входящим кальциевым током, активированным в SAC (Koren et al., 2017). ( b ) Пример трассировки записей SAC и DSGC с разными интервалами между импульсами (200, 400, 1600 мс). ( c ) Сводный график отношения парных импульсов (2-я / 1-я пиковые амплитуды) как функции межимпульсного интервала. Ось X в логарифмическом масштабе. N = 17 пар от трех мышей.

Затем мы спросили, может ли вызванная мерцанием деполяризация мембраны SAC в Gabra2 cKO, которая сохраняется во временном окне подавления объемного звука, может вызвать кратковременную синаптическую депрессию и уменьшить последующее высвобождение ГАМК из SAC, вызванное движущейся полосой.Чтобы ответить на этот вопрос, мы выполнили парные соматические записи SAC-DSGC у контрольных мышей, во время которых пресинаптический SAC был ограничен напряжением в соответствии с формами волны, которые имитируют паттерны активации контрольных и cKO SAC во время стимулов движущихся столбиков. Поскольку сайты высвобождения нейротрансмиттеров безаксонного SAC расположены в дистальных дендритах, мы сначала использовали компьютерное моделирование для оценки V _m на дистальных дендритах SAC на основе соматических записей SAC V _m во время визуальной стимуляции.Биофизическая модель SAC была построена на основе оцифрованной морфологии типичного SAC мыши, входов биполярных клеток, картированных с помощью коннектомного анализа (Ding et al., 2016), и экспериментально измеренных свойств мембраны SAC (Stincic et al., 2016; Рисунок 4a. см. Материалы и методы). Моделирование активации SAC во время движения полосы по мерцающей шахматной доске показало, что пиковые амплитуды соматического и дистального дендритных V _m сопоставимы (рис. 4b). Затем мы смоделировали степень ослабления между соматическими и дистальными дендритными компартментами во время наших экспериментов с фиксацией напряжения, используя параметры, которые приблизительно соответствуют условиям фиксации напряжения в отсутствие проводимости натрия и калия.Из-за электротонической изоляции дистальных дендритов SAC от сомы (Euler et al., 2002; Koren et al., 2017; Tukker et al., 2004) мы оценили деполяризацию мембраны на концах дендритов SAC с помощью компьютерного моделирования как 25% соматической деполяризации в цельноклеточной конфигурации фиксации напряжения, используемой в нашем исследовании (рис. 4c). Поэтому мы масштабировали соматические трассы V _m , полученные во время регистрации токовых клещей, в 4 раза. Масштабированные формы сигналов затем использовали в качестве командных потенциалов SAC в экспериментах по парной записи с фиксатором напряжения, так что V _m на дистальной части. Дендриты SAC могут быть деполяризованы до уровня, сопоставимого с таковым при визуальной стимуляции.IPSC DSGC в каждой паре SAC-DSGC были записаны для измерения выпуска SAC GABA.

Вычислительное моделирование световых откликов SAC на концах сомы и дендритов во время стимула движущегося стержня на шумном фоне.

( a ) Оцифрованный SAC (синий) и расположение биполярных клеточных сом (желтые точки), используемые для моделирования.( b ) Верхний график: смоделированный Vm биполярной клетки во время стимула движущегося стержня на шумном фоне. Средние следы: смоделированная возбуждающая проводимость (Ge) SAC, вызванная шестью примерами входов биполярных клеток. Цветные следы — это SAC Ge, вызванные отдельными биполярными клетками. Нижние следы: моделирование соматической Vm SAC на соме и на дистальном конце дендрита. ( c ) Моделирование затухания от сомы к кончику дендрита в SAC во время записи с фиксацией напряжения. Черная кривая: масштабированная соматическая форма волны Vm (черная кривая) SAC, основанная на записи текущих фиксаторов SAC Vm во время стимула движущейся полосы на шумном фоне.Красный график: смоделированный Vm на дистальном конце дендрита SAC в конфигурации фиксации напряжения.

Для каждой пары SAC-DSGC SAC деполяризовался в соответствии с двумя формами сигнала в случайной последовательности. Один из них представлял собой масштабированную форму волны репрезентативной соматической V _m , записанной с SAC Gabra2 cKO во время стимула движущейся полоски над случайно мерцающей шахматной доской (обозначенный «паттерн cKO», Рисунок 5a, верхняя красная кривая). Другая форма волны была идентична вышеуказанному шаблону cKO, за исключением временного окна, предшествующего реакции, вызванной движением (Рисунок 5a, временное окно 2), чтобы включать период подавления объемного звука.В течение этого временного окна зашумленная модель V _m SAC cKO была заменена средней моделью V _m SAC в контрольной группе. Вторая форма волны называется «контрольной диаграммой» (рис. 5а, верхняя черная кривая). Для каждой пары SAC-DSGC случайным образом были выбраны формы волны cKO и контрольный V _m для фиксации напряжения соматического SAC V _m , в то время как DSGC IPSC регистрировались одновременно (рис. 5a). Поскольку вызванные мерцанием колебания мембран в течение базового периода идентичны для cKO и контрольных паттернов, DSGC IPSC в течение этого базового периода (рис. 5a, временное окно 1) служили внутренним контролем для каждой пары для обеспечения стабильных записей и мониторинга потенциального запуска -низка записей целых клеток.Как и ожидалось, амплитуды DSGC IPSC в течение базового периода для паттернов cKO и контроля были аналогичными (рис. 5a и b, временное окно 1). Однако DSGC IPSC, запускаемые сигналами SAC, вызванными движением (рис. 5a и b, временное окно 3), значительно различались между cKO и контрольными паттернами. Несмотря на то, что SAC был активирован той же моделью деполяризации, вызванной движением в течение временного окна 3, более активная V _m непосредственно перед вызванной движением деполяризации (рис. 5a и b, временное окно 2) в форме волны cKO привела к меньшему DSGC. Пиковые амплитуды IPSC, вызванные формой волны движения (Рисунок 5a – d, временное окно 3).Мы сравнили IPSC в этом парном протоколе записи с таковыми во время визуальной стимуляции с шумной полосой. Пиковая амплитуда и перенос заряда IPSC в парных записях находятся в нижней части диапазона для DSGC IPSC, вызванных шумным стимулом (перенос заряда: вызванный светом: предпочтительное направление: 95,1+ / — 8,6 пА * с; нулевое направление , 198,6 + / — 22,5 пА * с, 16 клеток; парные записи: 100+ 12,1 пА * с, 22 ячейки; амплитуда: вызванная светом: предпочтительное направление: 284,2 + / — 23,2 пА; нулевое направление, 570.3 + / — 52,7 пА; парные записи: 174,5 + / — 17,9 пА), подтверждая, что измеренные токи торможения DSGC в парных записях находятся в пределах физиологического диапазона. Кроме того, синаптическое подавление, наблюдаемое в группе cKO, было устойчивым, когда мы тестировали дополнительные масштабные коэффициенты 3 и 5 для командных сигналов SAC (рис. 5d).

Паттерн активации мешков

( a ) Верхние кривые: масштабированный контроль (черный) и кривые Gabra2 cKO (красный) во время шумного столбца, используемого для ограничения напряжения SAC соматического Vm у контрольных мышей. Средние графики: удерживающие токи SAC во время парных записей фиксации напряжения SAC-DSGC. Отклонения вниз представляют собой кальциевые токи SAC, активируемые деполяризацией мембраны. Нижние кривые: DSGC IPSC, вызванные управляющими сигналами и сигналами cKO. Схема поверх графиков указывает временные окна, соответствующие базовому периоду, вызванному полосой подавлению объемного звучания и вызванной полосой деполяризации во время экспериментов по фиксации тока на Рисунке 2.Зеленые прямоугольники с номерами 1, 2 и 3 представляют собой области в базовом, окружающем и центральном временных окнах, выбранных для последующей количественной оценки. ( b ) Попарное сравнение амплитуды DSGC IPSC, вызванной масштабированным (4x) контрольным сигналом, и сигналом cKO во временных окнах 1 и 3. Для каждой пары ячеек пиковая амплитуда IPSC, вызванная сигналом cKO, нормализуется к амплитуде сигнала cKO. форма сигнала управления для каждого временного окна. N = 17 пар от семи мышей. ( c ) То же, что и, но с другой репрезентативной формой волны cKO.( d ) То же, что и b, но с другими масштабными коэффициентами для сигналов команд SAC в c. ( e ) Пример контрольных кривых SAC Vm во время движущихся полосок стимулов на сером фоне с различной скоростью. ( f ) Продолжительность окна гиперполяризации во время бесшумного движения стержня в зависимости от скорости стержня. 110 мкм / с: 11 клеток, 4 мыши, 440 мкм / с: 15 клеток, 4 мыши, 1320 мкм / с: 21 клетка, 6 мышей. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. ( г ) То же, что и a, но с масштабированными формами волны cKO SAC Vm при 110 мкм / с (верхний) и 1320 мкм / с (нижний).Для сигналов управления средний мембранный потенциал сигналов управления заменяет кривые cKO во временном окне подавления объемного звука. ( h ) Краткое изложение синаптического подавления синапса SAC-DSGC, индуцированного сигналом Gabra2 cKO, по сравнению с ответом, вызванным сигналом управления для различных скоростей движения. Экспрессия, вызванная шумом, рассчитывается как процентное уменьшение вызванной движением реакции cKO по сравнению с контролем. 110 мкм / с: 11 пар от трех мышей; 440 мкм / с: 17 пар от семи мышей; 1320 мкм / с: 11 пар от трех мышей.Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. См. Также рисунок 5 — дополнение к рисунку 1.

Затем мы записали SAC Vm во время стимулов движущегося стержня на разных скоростях и исследовали продолжительность подавления объемного звука в зависимости от скорости. Мы протестировали три скорости: 4 ° (110 мкм) / с — на нижнем конце кривой настройки скорости DSGC мыши (Ding et al., 2016; Hoggarth et al., 2015), 15 ° (440 мкм) / s — около оптимальной скорости кривой настройки скорости DSGC и 44 ° (1320 мкм) / с — на верхнем конце кривой настройки.Как и ожидалось, мы наблюдали зависящую от скорости продолжительность подавления объемного звука SAC в субмиллисекундном диапазоне на этих скоростях (рис. 5e и f). В шумных условиях cKO SAC демонстрировали повышенный шумовой отклик во время окна подавления объемного звука на всех скоростях (Рисунок 5 — Приложение 1 к рисунку). Затем мы выполнили парные записи SAC-DSGC у контрольных мышей с использованием репрезентативных форм волны cKO Vm от SAC во время шумных штриховых стимулов на разных скоростях. Мы обнаружили, что для всех трех скоростей, когда случайное мерцание, вызванное шахматной доской, активация SAC попадает во временное окно подавления объемного звука SAC, это может привести к уменьшению вызванных движением IPSC DSGC (рис. 5g и h).Эти результаты согласуются с экспериментом с парными импульсами записей SAC-DSGC, который показывает, что кратковременная депрессия происходит в сопоставимом масштабе времени (рис. 3). Вместе эти результаты убедительно подтверждают гипотезу о том, что у мышей Gabra2 cKO вызванная мерцанием деполяризация SAC, непосредственно предшествующая вызванной движением деполяризации, вызывает кратковременную депрессию в ГАМКергическом синапсе SAC-DSGC и, таким образом, приводит к снижению ингибирования DSGC, вызываемого движущийся бар.

Учитывая обширную сеть взаимосвязанных SAC (Ding et al., 2016; Lee and Zhou, 2006), можно спросить, ослабляет ли синаптическая депрессия гиперполяризацию SAC соседними SAC в присутствии движения объекта с фоновым шумом. В соответствии с этой гипотезой, мы наблюдали ослабленную гиперполяризацию SAC с шумным фоном по сравнению с фоном без шума (Рисунок 2e по сравнению с 2 часами). Однако даже при том, что высвобождение ГАМК из SAC подавлено шумным фоном, движение объекта в поле зрения по-прежнему вызывает достаточное высвобождение ГАМК из многих соседних варикозных расширений SAC, чтобы подавить шумовые реакции в постсинаптическом SAC прямо перед движущимся объектом.

Модель нейронной микросхемы для масштабируемого масштабно-инвариантного представления времени

Введение

Поведенческие свидетельства масштабно-инвариантного внутреннего представления времени

Многочисленные поведенческие эксперименты на людях и других животных предполагают, что время представлено в мозге в виде масштабно-инвариантная мода. Например, в интервальных экспериментах по времени вариабельность воспроизводимого интервала пропорциональна продолжительности интервала (Ракитин и др., 1998; Ivry & Hazeltine, 1995). Распределение отклика на разные интервалы масштабно инвариантно в том смысле, что они перекрываются при масштабировании на длительность интервала — явление, названное скалярным свойством (Гиббон, 1977).

Масштабная инвариантность также часто наблюдается в скорости ассоциативного обучения в экспериментах с животными. Например, было показано, что количество испытаний, необходимых для развития у животных условной реакции, увеличивается при увеличении латентного периода подкрепления и уменьшается при увеличении интервала между пробами (Gallistel & Gibbon, 2000).Более того, пока соотношение между межпробным интервалом и латентностью подкрепления фиксировано, количество попыток, необходимых для развития условной реакции, остается фиксированным, что снова указывает на масштабную инвариантность во временном поведении животного.

Результаты экспериментов с памятью также указывают на масштабно-инвариантное представление времени. Классический степенной закон забывания (Wixted, 2004) указывает на то, что один механизм может лежать в основе как краткосрочного, так и долгосрочного забывания. При свободном припоминании испытуемым выдается список слов и предлагается вспомнить их в любом порядке.Эффект новизны означает, что слова из конца списка легче запоминаются. Этот эффект наблюдался в широком диапазоне временных масштабов, от долей секунд (Murdock & Okada, 1970) до нескольких минут (Glenberg et al., 1980; Howard, Youker, & Venkatadass, 2008), указывая на то, что один механизм памяти с масштабно-инвариантным представлением времени может служить в различных временных масштабах.

Временные клетки в головном мозге

Поведенческая масштабная инвариантность требует, чтобы поддерживающее поведение нейронной системы также было масштабно-инвариантным.Недавние нейрофизиологические записи поведения животных показывают пиковую активность отдельных нейронов в определенные временные интервалы, которые называются временными клетками . Эти экспериментальные данные обеспечивают возможный нейронный субстрат для временного поведения и различных форм памяти (Howard, Shankar, Aue, & Criss, 2015).

Последовательно активируемые временные клетки наблюдались в широком диапазоне поведенческих задач и во многих областях мозга. Ячейки времени наблюдались, когда животное выполняло отложенное сопоставление с образцом (MacDonald, Lepage, Eden, & Eichenbaum, 2011), отложенное сопоставление с категорией (Tiganj, Cromer, Roy, Miller & Howard, 2018), пространственное чередование (Salz et al. al., 2016) или задачи временной дискриминации (Tiganj, Kim, Jung, & Howard, 2017). Клетки времени были обнаружены в различных частях мозга, включая гиппокамп (MacDonald et al., 2011; Salz et al., 2016), префронтальную кору (PFC) (Jin, Fujii, & Graybiel, 2009; Tiganj et al., 2017; Bolkan et al., 2017) и полосатое тело (Adler et al., 2012; Mello, Soares, & Paton, 2015; Akhlaghpour et al., 2016). Недавнее исследование предполагает, что нейроны в миндалине последовательно активируются в течение интервала между попытками выполнения задания по кондиционированию (Taub, Stolero, Livneh, Shohat, & Paz, 2018).

Ячейки времени демонстрируют явления, которые наводят на мысль об инвариантности шкалы времени. Поля срабатывания ячеек времени, которые срабатывают позже в период задержки, шире, чем поля срабатывания ячеек времени, которые срабатывают раньше в период задержки (рисунок 1). Более того, плотность временных ячеек с запаздыванием уменьшается. Хотя пока нет количественных доказательств того, что временные ячейки инвариантны к масштабу, эти результаты подразумевают, что представление прошлого сжато (Howard, 2018) и, по крайней мере, качественно согласуется с масштабно-инвариантным представлением.Если окажется, что последовательно активируемые временные клетки поддерживают временное поведение, и если временные клетки масштабно-инвариантны, то нейрофизиологические механизмы, которые наделяют временные клетки масштабной инвариантностью, имеют решающее значение для поведения. Масштабная инвариантность временных ячеек важна, потому что она обеспечивает временную основу для использования животным одного и того же набора механизмов для интеграции информации и принятия решений в различных временных масштабах. Поскольку выбор масштаба в естественном мире не известен a priori , равное отношение ко всем масштабам является адаптивным.Можно показать, что логарифмически разнесенный одномерный рецептор оптимально представляет функцию, когда статистика функции стимула неизвестна (Howard & Shankar, 2018). Так же, как в зрительной системе острота зрения уменьшается дальше от ямки и способствует саккадам, масштабно-инвариантное представление времени, когда временная острота уменьшается по мере того, как мы уходим в прошлое, потенциально может облегчить восстановление эпизодической памяти (Howard, 2018).

Цепные модели плохо подходят для поддержки масштабно-инвариантной последовательной активации

Естественное предложение для модели, которая генерирует последовательно активируемые нейроны, состоит в том, чтобы последовательно соединять нейроны в одномерной цепочке.Хотя такие цепи могут легко моделировать последовательно активируемые нейроны, очень сложно сделать такие цепи масштабно-инвариантными.

Например, Goldman (2009) предложил сетевую модель с прямой связью для устойчивой постоянной активности в сети, в которой последовательно соединены серии нейронов, смоделированные с помощью негерметичных интеграторов. В частности, все нейроны имеют одинаковую постоянную времени затухания τ. Решая динамическое уравнение, можно показать, что их активации задаются «базисными функциями времени».Однако этот набор активаций не является масштабно-инвариантным, поскольку они имеют разную функциональную форму. На рисунке 2 показана фактическая и масштабированная нейронная активность в цепи. Измененная нейронная активность становится более концентрированной для нейронов, которые активируются позже.

Каждая строка на каждой тепловой диаграмме отображает нормализованную скорость стрельбы для одной временной ячейки. Красный цвет соответствует высокой скорости стрельбы, а синий — низкой скорости стрельбы. Ячейки сортируются по медиане времени всплеска в интервале задержки.Изучив тепловые карты, можно увидеть две особенности, связанные с временной точностью. Во-первых, поля времени позже в задержке шире, чем поля времени ранее в задержке. Это можно увидеть как расширение центрального гребня по мере того, как вершина перемещается вправо. Кроме того, пиковые времена ячеек времени не были равномерно распределены по задержке, с более поздними периодами времени, представленными меньшим количеством ячеек, чем ранние периоды времени. Это видно по кривизне центрального гребня; равномерное распределение временных полей проявится как прямая линия. а. По Тиганджу и др., 2018. b. AfterTiganj, et al., 2017. c. По Болкану и др., 2017. d. After MacDonald et al., 2011.

Это свойство в конечном итоге возникает из центральной предельной теоремы. Рассмотрим цепочку из N нейронов, где каждый нейрон моделируется одним и тем же синаптическим ядром K ( t ). То есть активность каждого нейрона — это свертка его синаптического ядра с активностью предыдущего нейрона.

Поскольку функции K (t) и g _i ( t ) ограничены, мы можем рассматривать их как вероятностные распределения с точностью до масштабного коэффициента. Тогда активность i -го нейрона g _i ( t ) пропорциональна распределению вероятностей суммы случайных величин, описываемых K (t) и g _{i –1} ( т ). Если предположить, что ядро ​​ K имеет среднее значение μ и стандартное отклонение σ, то по центральной предельной теореме для больших i , g _i ( t ) будет иметь гауссову форму со средним значением iμ и стандартное отклонение.Коэффициент вариации (CV) будет масштабироваться как. При изменении масштаба нейронная активность нейронов, которые активируются позже, будет более концентрированной. Это действительно то, что показано на рисунке 2.

Эта логика является довольно общей. Системы, которые развивают медленное поведение из-за взаимодействий между элементами с одной характерной шкалой времени, будут показывать масштабирование по центральной предельной теореме и, следовательно, не будут демонстрировать масштабную инвариантность. Эта логика применяется независимо от того, принимает ли ядро ​​с одной характеристической шкалой времени форму единой постоянной времени для излучающих интеграторов, единой шкалы времени синаптической передачи или единой постоянной времени рекуррентной сети.Чтобы создать масштабно-инвариантную нейронную систему, важно, чтобы она была наделена рядом характерных временных масштабов.

Предыдущая работа (которую мы подробно опишем ниже) показала, что можно построить масштабно-инвариантную память, используя протекающие интеграторы, принимающие ввод параллельно, а не последовательно, как в модели цепочки, описанной выше, если интеграторы затухают со спектром постоянных времени. Этот набор негерметичных интеграторов представляет преобразование Лапласа прошлого; приблизительно инвертирование преобразования Лапласа генерирует набор единиц, которые активируются последовательно и масштабно-инвариантны (Shankar & Howard, 2013), во многом как нейрофизиологически наблюдаемые временные клетки (Howard et al., 2014). В этой статье мы разрабатываем биологически реалистичную минимальную нейронную цепь для реализации этих уравнений. Набор излучающих интеграторов со спектром постоянных времени реализован с использованием предыдущей вычислительной модели (Tiganj, Hasselmo, & Howard, 2015), в которой используются известные единичные свойства нейронов в различных областях мозга, измеренные в экспериментах по физиологии срезов (Егоров , Hamam, Fransén, Hasselmo, & Alonso, 2002; Fransén, Tahvildari, Egorov, Hasselmo, & Alonso, 2006; Navaroli, Zhao, Boguszewski, & Brown, 2011).Мы обнаружим, что минимальная схемная модель для реализации обратного преобразования Лапласа просто реализует рецептивные поля вне центра / вокруг окружения. Более того, временное масштабирование последовательностей может быть выполнено с помощью любого механизма, который изменяет наклон кривой f-I интеграторов с утечкой.

a: Простая цепочка единиц может дать начало последовательно активированным клеткам.Направление «стрелок часов» в нейронах указывает пиковое время срабатывания этого нейрона, b. Смоделированные «базисные функции времени», построенные на основе модели цепочки, описанной в Goldman (2009). Вверху: 5 последовательных базисных функций времени в модели цепочки. Они представляют активность нейронов для 5 последовательных узлов цепи. Положим τ = 20 с . Внизу: Те же базисные функции времени, масштабированные на пиковое время по оси x и на максимальную активность по оси y.Они систематически отклоняются друг от друга. Ясно, что нейроны в разных точках цепи не подчиняются масштабной инвариантности. В частности, активность нейронов, которые активируются позже, более сконцентрирована при изменении масштаба. Это можно показать в асимптотическом анализе, используя Центральную предельную теорему (см. Текст), c. Тепловая карта активности 50 нейронов в модели цепочки. Количество нейронов, кодирующих более позднее время, такое же, как и количество нейронов, кодирующих более раннее время.Это указывает на то, что эти нейроны не представляют время масштабно-инвариантным образом.

Методы

Здесь мы описываем математическую основу для построения набора масштабно-инвариантных временных ячеек. После этого мы опишем биологически правдоподобный экземпляр этих уравнений.

Математический подход к построению масштабно-инвариантной истории

Нейронная схема, представленная в этой статье, построена на математической структуре, которая была предложена для построения представления недавнего прошлого распределенным, масштабно-инвариантным способом (Shankar & Ховард, 2012, 2013).Эта математическая модель состоит из двух слоев узлов. Узлы в первом слое интегрируют входные стимулы с экспоненциальным ядром, что эквивалентно выполнению преобразования Лапласа для стимулов. Активность узлов во втором слое получается путем инвертирования преобразования Лапласа с использованием приближения Поста (Post, 1930). После представления дельта-функции в качестве входных данных для первого уровня активность модулей на втором уровне напоминает скорость срабатывания масштабно-инвариантных временных ячеек. Модель может быть реализована в виде двухуровневой нейронной сети с прямой связью, где веса могут быть явно вычислены как функция постоянных времени узлов на первом уровне.Здесь мы даем краткий обзор математической модели и подчеркиваем связь с нашей нейронной схемой, которая будет представлена ​​позже.

Цель этого метода — восстановить вектор-функцию за время, ведущее к настоящему f ( t ′ < t ). Для простоты мы сосредоточим наше внимание на однокомпонентном f ( t ). Как показано на рисунке 3a, этот входной сигнал подается параллельно в серию излучающих интеграторов F ( с, t ):

Здесь F ( с, t ) — это активность узла, помеченного на с .α ( t ) — параметр, управляемый извне. На данный момент мы предполагаем, что α ( t ) = 1. ¹ Из уравнения 2 можно заметить, что набор действий F ( с, t ) является просто преобразованием Лапласа исходных стимулов с индексом Лапласа. с .

Более конкретно, если мы примем стимул как дельта-функцию f ( t ) = δ (0), нейрон, представленный узлом F , будет просто иметь экспоненциально затухающую частоту срабатывания с постоянной времени затухания. из

Активность узлов F преобразуется вторым уровнем узлов.Узлы находятся во взаимно однозначном соответствии с узлами F . В каждый момент активность узла F , помеченного как s , преобразуется следующим образом: где — параметр, который индексирует узлы в ² и k — некоторое целое число, которое мы позже определим как связанное с точностью обратного преобразования Лапласа. Единственная изменяющаяся во времени часть в уравнении. 5 — F . Оказывается, значение определяет время, в течение которого каждая единица имеет пиковую активацию после ввода дельта-функции.

Вышеупомянутое преобразование является обратным преобразованием Лапласа в том смысле, что где — значение функции стимула за время до настоящего момента. Аппроксимация становится точной, когда k → ∞ (Пост, 1930). Поскольку в этом наборе единиц много единиц, отслеживаются прошлые значения входной функции, так что приближение всей функции доступно в момент времени t . Таким образом, мы можем видеть, что набор активаций представляет собой точное представление исходной функции стимула, задержанной на.Это верно независимо от формы функции f ( t ).

Чтобы лучше понять свойства, рассмотрим его форму, если f ( t ) является дельта-функцией в нулевой момент времени. Затем каждый узел в F ( с ) экспоненциально затухает как e ^-st , и каждый узел задается следующим образом: где C _k — константа, которая зависит только от выбора k , и мы заменили его на последнем шаге.

Уравнение 7 имеет свойства, которые напоминают скорость срабатывания временной ячейки с пиковой скоростью срабатывания. Обратите внимание, что зависимость этого выражения от времени зависит только от дроби. Таким образом, если мы изменим масштаб оси x в соответствии с максимальной активностью, а ось y — в соответствии с максимальной активностью, активизация всех ячеек будет совпадать, как показано на рисунке 3b. Таким образом, активность узлов не зависит от масштаба.

Эта математическая структура создает набор функций, которые напоминают скорость срабатывания временных ячеек.Более того, этот механизм порождает временные ячейки, которые масштабно-инвариантны, что было бы желательным свойством для мозга. Однако неясно, могут ли нейронные цепи в мозге на самом деле реализовать этот предполагаемый механизм. Мы продемонстрируем, что это действительно нейронно реалистично, построив биологически детализированную нейронную цепь, которая использует биофизическую модель экспоненциально распадающегося постоянно возбуждающего нейрона (Tiganj et al., 2015) для выполнения вычисления этой математической модели, тем самым создавая набор шкал. -инвариантные временные ячейки.

Значения in контролируются значениями s в F . Осталось уточнить распределение значений с и таким образом. Чтобы сохранить масштабную инвариантность, уравнять информационное содержание соседних узлов (Shankar & Howard, 2013) и позволить реализовать масштабирование Weber-Fechner (Howard & Shankar, 2018), мы выбираем значения в виде логарифмических пробелов, как показано на Рисунок 3c. Это эквивалентно выбору числовой плотности с для уменьшения, например, с ^-1 .Распределения шкал времени по степенному закону возникают в физических системах при довольно общих обстоятельствах (например, Amir, Oreg, & Imry, 2012)

Биофизическая модель, реализующая эту математическую основу

Математическая структура требует двух физических процессов. Один представляет собой набор экспоненциально убывающих ячеек со спектром постоянных времени. Для этого мы следуем (Tiganj et al., 2015) с набором нейронов с интеграцией и запуском, оснащенных медленно затухающим кальций-зависимым неспецифическим катионным током (Fransén et al., 2006). Второй процесс — это реализация оператора, приближенно инвертирующего преобразование Лапласа в формуле. 5. Мы реализуем это с помощью нейронной цепи с реалистичной синаптической проводимостью. Однако сначала мы обсудим, как реализовать производные уравнения. 5 с дискретными значениями с .

Весовая матрица для обратного преобразования Лапласа W

В соответствии с уравнением 5 веса соединений должны зависеть от дискретизированной производной k по отношению к s .Чтобы записать производные в матричной форме, представьте, что имеется три последовательных узла F с метками с _–1 , с ₀ и с ₁ . Обратите внимание, что первая производная функции относительно с ₀ может быть аппроксимирована как средневзвешенное значение наклона линии, соединяющей последовательные точки на кривой.

Коэффициенты в скобках учитывают тот факт, что точность наклона дальше от точки s ₀ является менее точной оценкой производной.

Производная, выраженная в уравнении 8, представляет собой линейную комбинацию F ( с ₁ ), F ( с ₀ ) и F ( с _–1 ) с коэффициентами, определяемыми как с ₁ , с ₀ и с _–1 . Следовательно, если мы представим функцию F ( s ) дискретным вектором значений мы можем записать первую производную в виде матрицы, где матрица D имеет вид для i = 1,2,…, N , а все остальные элементы равны 0.k -я производная может быть получена простым умножением k этих матриц.

После того, как у нас есть матричное представление k-й производной, активность для данного узла может быть аппроксимирована линейной комбинацией действий узла F F ( с, t ). где ⊙ представляет собой поэлементное умножение, а. Таким образом, обратное преобразование Лапласа легко реализуется в нейронной сети через весовую матрицу W _L .

В нашем моделировании мы выберем k = 2, поэтому для данного узла с меткой с ₀ его активность в любой момент времени t будет зависеть от его пяти ближайших соседних узлов F , F (t, s _–2 ), F (t, s _-1 ), F (t, s ₀ ), F (t, s ₁ ) и F (t, s ₂ ). В этом моделировании у нас есть 9 узлов F , помеченных цифрами s ₁ до s ₉ .Согласно вышесказанному они сгенерируют 5 узлов.

Отрисовывается только подмножество нейронов слоя II. Каждый синий кружок представляет 12 нейронов слоя I. Каждый оранжевый кружок представляет 4 нейрона возбуждающего слоя II. Каждый оранжевый треугольник представляет 4 нейрона тормозного слоя II. Каждый черный кружок представляет один нейрон выходного слоя. Направление «стрелок часов» в нейронах указывает постоянную времени этого нейрона. В реальном моделировании 9 групп из 12 нейронов уровня I с постоянными импульсами подключаются к 5 нейронам выходного слоя (позже идентифицированным как временные ячейки) с помощью весов, генерируемых матричным представлением обратного преобразования Лапласа W _L .Чтобы удовлетворить закону Дейла, на каждое положительное / отрицательное соединение помещается нейрон уровня II возбуждения. Всего имеется 108 нейронов слоя I, 100 нейронов слоя II и 9 нейронов выходного слоя.

Биофизическая модель экспоненциально распадающихся постоянно возбуждающихся нейронов

Биологически временные последовательности клеток растягиваются по крайней мере до минуты. Поскольку для реализации этих уравнений требуется некий механизм, реализующий постоянные времени не менее десятков секунд.Нетривиально определить биофизический механизм, который может привести к постоянному всплеску, который длится в течение этого периода времени. Хотя повторяющиеся соединения с соответствующими собственными значениями могли бы отлично реализовать это свойство, здесь мы следуем предыдущей работе, в которой используются известные свойства одной ячейки для построения постоянных длительного времени. Tiganj et al. (2015) разработали вычислительную модель одиночных нейронов, в которой используется неспецифический катионный ток, активируемый кальцием (CAN), для достижения постоянных времени затухания до нескольких десятков секунд при реалистичном выборе параметров.Здесь мы используем ту же модель, что и нейронная реализация узлов F .

Модель работает, потому что клетки содержат медленно отключающийся ток, который зависит от концентрации кальция. Поскольку этот ток вызывает всплески, и поскольку всплески вызывают приток кальция, этот механизм может привести к очень большим функциональным постоянным времени. Поскольку функциональная постоянная времени зависит от пиков, механизмы, которые изменяют количество тока, необходимого для возникновения пиков, также изменяют функциональную постоянную времени.

Динамика модели резюмируется следующим образом:

1. Во время интервала между спайками мембранный потенциал v _m (t) моделируется так, чтобы на него влиял только ток CAN где C _м — емкость мембраны, а i _cAN — ток CAN.

2. Ток CAN определяется как Вот максимальное значение ионной проводимости, измеренное в, E _CAN — обратный потенциал ионных каналов тока CAN, а м — безразмерная величина между 0 и 1, которая связана с активацией тока CAN. ионные каналы.

3. Критически важно, что значение м зависит от концентрации кальция. Следуя предыдущей вычислительной работе (Traub, Wong, Miles, & Michelson, 1991; Fransén, Alonso, & Hasselmo, 2002), мы позволили параметру активации ионного канала м изменяться от момента к моменту в соответствии с где a и b — свободные параметры. Следуя Fransén et al. (2002), мы выбрали a и b как 0,02 и 1, соответственно, в этом моделировании.

4. Динамика концентрации кальция задается экспоненциальным спадом в межспайковом интервале. где τ _p — постоянная времени затухания.

5. Критично, приток фиксированного количества кальция всякий раз, когда клетка запускает потенциал действия.

Tiganj et al. (2015) как аналитически, так и численно показали, что при соответствующих предположениях скорость воспламенения будет приблизительно экспоненциально затухать с функциональной постоянной времени затухания τ, которая намного превышает постоянную времени затухания τ _p концентрации кальция из уравнения.19: где, — средний мембранный потенциал во время всплеска, а Q — общий приток заряда во время всплеска. Обратите внимание, что это выражение допускает бесконечные значения функциональной постоянной времени. Это выражение справедливо, когда нейроны находятся в линейном режиме и когда изменение м намного быстрее, чем изменение кальция, т. Е., А интервал между спайками намного меньше, чем τ _p , постоянная времени затухания концентрация кальция. При моделировании мы выбираем параметры, удовлетворяющие двум условиям, указанным выше, так что скорости воспламенения хорошо аппроксимируются экспоненциальными затухающими функциями с широким диапазоном постоянных времени.

Нейроны уровня I, реализующие

Уровень I состоит из 108 нейронов интеграции и включения, управляемых током CAN, описанным выше, моделирующих узлы F из математической модели. Набор модельных нейронов охватывает 9 различных значений с с 12 нейронами для каждого значения. Чтобы смоделировать экспериментальный результат логарифмически сжатой временной шкалы, были выбраны временные константы 1/ с , которые логарифмически разнесены между 2 и 83 с путем корректировки максимальной проводимости тока CAN и начальной концентрации кальция в управляемой CAN модели постоянного активированного нейрона выше. согласно таблице 1.Все параметры модели приведены в таблице 1

Список параметров модели

Нейроны уровня II передают активность и обеспечивают выполнение закона Дейла

Выражение для синаптических весов W _L в уравнении. 15 требует как положительных, так и отрицательных соединений. 9 групп нейронов уровня I связаны с 5 нейронами выходного слоя (временными ячейками) через матрицу соединений W _L с k = 2. Если бы были только прямые связи между нейронами уровня I и выходным слоем нейроны, реализующие W _L , нарушили бы закон Дейла.Чтобы обеспечить соблюдение закона Дейла, мы размещаем нейрон уровня II на каждом соединении. Нейроны уровня II являются тормозящими или возбуждающими в зависимости от знака веса связи, который они передают выходным нейронам, как показано на рисунке 4.

Чтобы поддерживать частоту срабатывания нейронов уровня II в разумном режиме, PSP ( постсинаптические потенциалы), исходящие от 3 нейронов слоя I из той же группы, используются в качестве входных данных для одного нейрона слоя II. Нейроны уровня II моделируются как нейроны с утечкой интегрируются и активируются.Временная эволюция нейронов слоя II определяется выражением где E _int — потенциал покоя для нейронов уровня II, τ _int — постоянная времени мембраны, PSP _{pre, i} — PSP, исходящий от нейрона уровня I i и шумовой член представляет собой случайное число, равномерно полученное из (0,1). Мы добавили фоновый ток 0,42 мА, чтобы нейроны уровня II находились в своем линейном режиме, что является важным моментом для обеспечения масштабной инвариантности.

Ячейки уровня II проецируются на ячейки выходного слоя

PSP, генерируемые нейронами уровня II с 5 различными постоянными времени промежуточных нейронов, суммируются и обеспечивают входные данные для нейронов выходного слоя, как показано на рисунке 4b. Матрица весов W _L реализуется различными амплитудами PSP отдельных нейронов слоя II, которые могут быть вычислены по уравнениям 11–15. Мы также изменили масштаб отдельных PSP так, чтобы входы в нейроны разных выходных слоев имели одинаковый максимум.Это гарантирует, что все нейроны выходного слоя находятся в своих линейных режимах. Биофизические механизмы для достижения такого режима могут быть связаны с гомеостатическим синаптическим масштабированием, при котором активность нейронов регулирует величину синаптических входов (Turrigiano, Leslie, Desai, Rutherford, & Nelson, 1998). Позже мы уточним, что по мере того, как постоянные времени соседних нейронов становятся ближе (т. Е. с _{i -1} — с _i → 0), рецептивное поле будет очень напоминать внешнее , по-центру.

Ячейки выходного слоя моделируют узлы в математической структуре.

Нейроны выходного слоя также интегрируются с утечкой и запускают нейроны. где i индексирует разные постоянные времени, а j индексирует разные нейроны уровня II с той же постоянной времени.

Хотя ток CAN преобладает в пирамидных нейронах, количество постоянных всплесков в разных популяциях нейронов энторинальной коры варьирует, с менее стойкими всплесками в звездчатых клетках (Klink & Alonso, 1997).Таким образом, ток CAN может иметь разную величину в разных популяциях нейронов. Мы использовали простые нейроны интеграции и включения в выходном слое в качестве упрощенного начального представления, но будущие реализации могут включать более сложный диапазон мембранных токов.

Мы используем альфа-функции для моделирования синаптических потенциалов и метод Эйлера с шагом по времени 0,1 мс в MATLAB 2016a для реализации дифференциальных уравнений.

Результаты

В этой статье есть два основных результата.Во-первых, моделируемые нейроны выходного слоя, такие как временные ячейки, срабатывают последовательно в ответ на ввод дельта-функции, а последовательное срабатывание приблизительно инвариантно к масштабу. Это свойство проистекает из воспринимающих полей, которые можно понимать как нецентральные / окружающие в проекциях на блоки выходного слоя. Во-вторых, смоделированную нейронную последовательность можно масштабировать, регулируя усиление нейронов уровня I. Прежде чем описывать эти результаты, мы сначала опишем профиль активности каждого из слоев по очереди.

Нейроны уровня I показали экспоненциальное затухание с диапазоном постоянных времени

Нейроны уровня I, как показано в нижнем слое рисунка 4, управляются входом в сеть. Они оснащены внутренним током CAN и имеют постоянную экспоненциально убывающую скорость срабатывания. Константы времени спада логарифмически разнесены между 2,04 и 83,49 с. Это достигается путем настройки максимальной проводимости CAN GCAN и начальной концентрации кальция в соответствии с таблицей 1.

Пунктирные линии — экспоненциальные функции; Степень, в которой частота воспламенения согласуется с этими теоретическими функциями, подтверждает, что частота сжигания действительно экспоненциально спадает. Это соответствует активности узлов F в математической модели.

Всего существует 9 групп нейронов слоя I, каждый нейрон в группе имеет одинаковую постоянную времени. В каждой группе по 12 нейронов I слоя с одинаковыми параметрами. Для каждых трех из них их PSP суммируются и отправляются в качестве входных данных в один нейрон уровня II, как показано в уравнении 22 и на рисунке 4.

Клетки уровня II также распадались экспоненциально

Клетки уровня II, показанные в среднем слое на рис. 4, являются протекающими интегрирующими и активирующими нейронами с параметрами, приведенными в таблице 1. Управляемые вышестоящими нейронами с экспоненциально убывающей частотой возбуждения, они также демонстрируют возбуждение. скорости, которые падают экспоненциально, по крайней мере, на начальном этапе. В течение очень долгого времени они поддерживают фоновую частоту возбуждения около 1 Гц из-за фонового тока, как описано в уравнении 22. Это гарантирует, что нейроны уровня II всегда находятся в линейном режиме, что имеет решающее значение для точной масштабной инвариантности вычислений. выполняется этой нейронной цепью.

а. Уровень I состоит из экспоненциально затухающих нейронов с постоянными импульсами тока CAN. Эти ячейки управляются входом сети, b. Скорость возбуждения нейронов уровня I. Показаны девять примеров нейронов с постоянными времени, логарифмически разнесенными между 2,04 и 83,49 с, c. Уровень II состоит из дырявых интегрирующих и возбуждающих нейронов. Они управляются непосредственно нижележащими нейронами слоя I.Они служат для возбуждения и подавления нейронной активности от слоя I к выходному слою, чтобы завершить вычисление обратного преобразования Лапласа, d. Частота активации 9 нейронов слоя II с разными константами распада. Все показатели стрельбы усреднены по 100 испытаниям.

PSP нейронов слоя II по-разному влияют на нейроны выходного слоя из-за разной амплитуды их индивидуальных PSP. PSP нейронов уровня II с 5 различными постоянными времени обеспечивают вход для одного нейрона выходного слоя, как показано на рисунке 4.Поскольку каждый нейрон уровня II участвует только в одном соединении, закон Дейла выполняется простым выбором нейрона слоя II в качестве возбуждающего, если он соответствует положительному весу, и наоборот. Модель не имеет ограничений на конкретный тип используемого синаптического передатчика. Для этого конкретного моделирования возбуждающие нейроны имеют рецепторы NMDA с постоянной времени 45 мс (Otis & Mody, 1992), а тормозящие нейроны имеют рецепторы GABA _A с постоянной времени 15 мс (Perouansky & Yaari , 1993).

Постсинаптические нейроны активировались последовательно и были приблизительно инвариантны к масштабу

Постсинаптические клетки, показанные в верхнем слое рисунка 4, также смоделированы как протекающие интегрирующие и активирующие нейроны. Когда они управляются PSP от нейронов уровня II, их частота срабатывания напоминает математическое выражение уравнения 7. Как показано на рисунке 6, их пиковое время срабатывания зависит от ширины их возбуждающих полей. При масштабировании в соответствии с пиковым временем стрельбы их скорострельность перекрывается друг с другом.Это указывает на то, что нейроны выходного слоя срабатывают последовательно и имеют профиль скорости срабатывания, инвариантный во времени.

Весовая матрица

В приведенном выше моделировании мы выбрали конкретный ряд временных констант и соседний индекс k = 2 в обратном преобразовании Лапласа, а шаблон связности задается уравнением 15.Для любого выбора постоянных времени и значения k общий вид связности может быть получен из матрицы W _L в уравнении 15. Мы обнаружили, что по мере того, как постоянные времени ближайших узлов становятся ближе (т. Е. с _{i -1} — с _i → 0), рецептивные поля станут более похожими на симметричные смещенные от центра поля, расположенные по окружности. С этой целью мы провели дополнительное моделирование с 99 (вместо 9) постоянными времени, логарифмически разнесенными между 2 и 50 с.Результаты показаны на Рисунке 7. Восприимчивые поля для всех временных ячеек имеют одинаковую форму вне окружения, в центре, и их скорость возбуждения все еще масштабно-инвариантна. В зрении такие восприимчивые поля можно узнать из статистики естественной сцены, максимизируя статистическую независимость (Bell & Sejnowski, 1997) или разреженность (Olshausen & Field, 1996). Если обработка временной и визуальной информации отражает аналогичные принципы (Howard, 2018), возможно, что рецептивное поле в нашей модели также может отражать адаптацию нашего механизма обработки временной информации к статистическим свойствам мира.

а. Выходной слой состоит из 5 протекающих интегрирующих и возбуждающих нейронов, которые мы идентифицируем как временные ячейки, b. Сверху вниз: частота срабатывания выходного слоя для пяти временных ячеек, сгенерированных этой сетью. Измененная версия частоты активации пяти нейронов. Ясно, что частоты срабатывания совпадают друг с другом при изменении масштаба, показывая, что скорости срабатывания для временных ячеек действительно масштабно-инвариантны.Скорости стрельбы усреднены по 100 испытаниям, c. Тепловая карта, созданная из 100 смоделированных ячеек времени. Сравните с рисунками 1, 2c и 3c.

Сеть демонстрирует линейность в ответ на входной сигнал прямоугольной формы

В приведенном выше моделировании мы предположили, что временные ячейки срабатывают в течение периода задержки, начало которого сигнализируется некоторым стимулом, который мы абстрагировали как дельта-функцию. На самом деле нас будет интересовать реакция сети на растянутый во времени стимул.С этой целью мы запустили модель с прямоугольным сигналом на входе, который длился 150 с. Поскольку преобразование Лапласа непрерывной функции представляет собой просто свертку этой функции с преобразованием Лапласа дельта-функции, отклик временных ячеек в теории будет просто сверткой стимула с импульсной характеристикой, заданной уравнением 7. Поскольку Как показано на рисунке 8, частота срабатывания нейронов слоя I и слоя II точно отражает преобразование Лапласа входной прямоугольной волны, а частота срабатывания временных ячеек согласуется с теоретическим предсказанием (показано сплошными линиями на рисунках).

Изменение масштаба временных ячеек по времени может быть достигнуто путем глобального изменения кривых fI нейронов уровня I.

Этот математический подход позволяет легко моделировать явление «масштабирования времени», когда поля активации временных ячеек масштабируются на длину интервала задержки. (MacDonald et al., 2011; Mello et al., 2015; Wang, Narain, Hosseini, & Jazayeri, 2018). В моделях рекуррентных нейронных сетей изменение масштаба времени проявляется как коллективное явление, когда нейронная траектория проходит через аналогичное пространство, но с другой линейной (Hardy, Goudar, Romero-Sosa, & Buonomano, 2017; Wang et al., 2018) или угловые (Goudar & Buonomano, 2017) скорости. В предыдущей работе, основанной на каркасе резервуарных вычислений, изменение масштаба требует изучения новых наборов весов. Напротив, в нынешней структуре изменение масштаба нейронной последовательности достигается просто за счет контроля коркового усиления, то есть глобального изменения наклона кривых f-I среди всех нейронов слоя I.

На рисунке 9 показаны результаты двух симуляций, в которых скорость последовательности была изменена на α = 2 в соответствии с уравнением 2.Это эквивалентно постоянным времени всех нейронов слоя I, масштабируемых соответственно на и. Обратите внимание, что согласно уравнению 21 постоянная времени контролируется максимальной проводимостью тока CAN, притоком кальция после пика кОм _Ca и зарядом, требуемым для пика Q. Все эти переменные влияют на наклон fI. кривые нейронов слоя I. Здесь мы изменили проводимость всех нейронов слоя I. Это потенциально отражает влияние ацетилхолина на активацию мускариновых рецепторов.Предыдущее исследование показало, что активация мускариновых рецепторов активирует чувствительный к кальцию неспецифический катионный ток (Shalinsky, Magistretti, Ma, & Alonso, 2002), который вызывает постоянное возбуждение (Hasselmo & McGaughy, 2004). Высокий уровень ацетилхолина также связан с вниманием, что связано с изменением кортикального прироста (обобщено в (Thiele & Bell-Grove, 2018)). Мы сосредоточились на изменениях в токопроводимости CAN из-за этих данных о влиянии ацетилхолина.Меньше данных имеется о модуляциях других физиологических параметров.

Мы показали, что по мере приближения ближайших постоянных времени форма рецептивного поля становится похожей на смещенное от центра, на окружающее. Мы смоделировали сетевую активность, используя расширенную версию модели с 99 временными константами для нейронов уровня I, охватывающих 2–50 секунд. Получающиеся в результате рецептивные поля становятся почти смещенными от центра, по окружению ( — справа, расстояние указывает расстояние от нейрона слоя II с той же меткой s , что и нейрон выходного слоя (черные кружки, и слева) Толщина линии в a слева схематически представляет амплитуду рецептивных полей).Скорости срабатывания временных ячеек по-прежнему остаются масштабно-инвариантными, (b вверху, активность 6 репрезентативных временных ячеек, b внизу: скорости срабатывания масштабированы по оси x на пиковое время.)

Мы моделировали сетевую активность с помощью прямоугольного сигнала (вверху слева). Сетевая активность согласуется с теоретическим предсказанием математической основы. Нейроны слоя I и нейроны слоя II проявляют активность зарядного конденсатора (5 репрезентативных нейронов слоя I, вверху справа; 5 репрезентативных нейронов слоя II, внизу слева).Скорости срабатывания временных ячеек (внизу справа, показаны 5 репрезентативных временных ячеек) согласуются с предсказанием математической структуры (черная линия)

В самом деле, как показано на рисунке 9a, b, изменение наклона кривых fI изменяет постоянные времени нейроны слоя I. На рисунке 9c показаны частоты срабатывания одинаковых временных ячеек до и после изменения α. Их поля срабатывания кажутся перемасштабированными на коэффициент масштабирования. , согласно наблюдениям (MacDonald et al., 2011; Mello et al., 2015).

На рисунке 9b показаны времена пика для 55 временных ячеек до и после переназначения. Последовательно активируемые временные ячейки проходят по прямой линии, указывая на то, что временные ячейки действительно кодируют относительное время в течение интервала.

Вычислительные свойства визуальной микросхемы

Введение

Неокортекс представляет собой повторяющуюся сеть морфологически разнообразных тормозных интернейронов и возбуждающих пирамидных нейронов (PYR) ^1–4 . Большинство интернейронов можно отнести к классам, определенным с точки зрения биохимии, таким как парвальбумин (PV), соматостатин (SST) и положительные по вазоактивным кишечным полипептидам (VIP) клетки ⁵ .Эти нейроны распределены по слоям и связаны по сложной принципиальной схеме с внутри- и межслойными связями ^6–10 . Обнаружение закономерностей в паттерне связности возбуждающих и тормозных нейронов побудило исследователей предположить существование канонических микросхем ^11,12 , которые реализуют элементарные вычисления, повторяющиеся в мозгу ¹³ .

Чтобы идентифицировать такие вычисления, исследования были сосредоточены на лучшем описании функциональной роли отдельных типов нейронов путем избирательной оптогенетической активации и молчания определенных типов клеток ^5,14–16 .Эти исследования не только подчеркнули важную роль тормозных нейронов в балансировании возбуждения, но также выявили растормаживающие подсхемы, которые освобождают пирамидные нейроны от сильного ингибирования ^15,17–21 . Более того, нейрональные колебания в разных частотных диапазонах приписываются активности разных типов интернейронов ^22–24 . В то время как функция упрощенных цепей с несколькими типами интернейронов, приписываемых поверхностному кортикальному слою, была исследована теоретически ^25–29 , динамика более сложных сетей, включающих несколько слоев с трансламинарной связностью, остается неизученной.Более того, неясно, как описание скорости возбуждения функции микросхемы соотносится с колебательным поведением корковых сетей, которое может различаться в разных слоях коры ^30–32 . Это очень важно для интерпретации мезо- и макроскопических сигналов из записей LFP, EEG или MEG в свете функции схемы, когда доступ к информации о скорости возбуждения невозможен.

Чтобы ответить на эти вопросы, мы используем вычислительный подход и изолируем роль различных нейронов в основанном на скорости и колебании функционировании многоуровневой микросхемы первичной зрительной коры мыши, для которой на сегодняшний день доступна наиболее полная диаграмма связности ⁷ .Моделирование позволило выйти за рамки того, что возможно с помощью доступных экспериментальных инструментов, и мы не только охарактеризовали эффект избирательной активации / подавления различных типов нейронов, но также нарушили определенные связи и протестировали их влияние на динамику микросхемы и свойства отклика.

Мы обнаружили, что поверхностный и глубокий слои в визуальной микросхеме могут работать в двух разных состояниях, каждое с разным балансом возбуждения-торможения: состояние с преобладанием ингибирования, контролируемое нейронами SST, и состояние растормаживания, управляемое нейронами PV.Нарушая связи разных типов интернейронов, мы подтвердили, что различия в повторяющихся связях внутри этих тормозных классов клеток играют решающую роль для различного баланса EI в двух состояниях. Два взаимных ингибирующих мотива, которые включают клетки SST, PV и VIP, служат сверхчувствительными или бистабильными переключателями с разной чувствительностью, которые могут переключать микросхему между двумя состояниями. Такое изменение состояния в одном слое может распространяться через трансламинарные соединения на другой слой.Примечательно, что мы также обнаружили, что в подавленном режиме колебания бета-диапазона были более распространены, особенно в глубоком слое, тогда как в расторможенном состоянии гамма-колебания возникали преимущественно в поверхностном слое, аналогично экспериментальным наблюдениям ^30,32 Мы также предоставляем механистическое объяснение других эмпирических данных, таких как асимметричные изменения мощности и частоты колебаний во время переходов между состояниями, как видно из представления визуальных стимулов с увеличивающимся размером ^24,33 .Таким образом, наши результаты обеспечивают всестороннее описание зависимых от состояния эффектов различных типов тормозных интернейронов с проверяемыми предсказаниями и соотносят основанные на скорости и колебаниях отчеты функционирования микросхемы.

Результаты

В данном исследовании мы исследуем вычислительные свойства детальной микросхемы зрительной коры мыши ³⁴ (рис. 1а). Эта сеть состоит из двух разных слоев (поверхностного и глубокого), представляющих L2 / 3 и L5 первичной зрительной коры, и каждый из них содержит четыре разных типа клеток, которые связаны внутри и между слоями: возбуждающие пирамидные клетки (PYR) и три разных класса. ингибиторных клеток (PV, SST и VIP).Связность была скорректирована на различную распространенность каждого типа клеток ³⁴ и масштабирована с глобальным параметром ( G ), чтобы приблизиться к эффективным изменениям связи. Переменная G может быть связана с общим количеством ячеек в микросхеме ^35,36 (рис. 1b). Динамика популяции каждого типа нейронов была дана с помощью модели скорости активации (см. Методы). Эта модель микросхемы также показывала зашумленные колебания, что позволило нам изучить как скорость возбуждения, так и колебательное поведение, измеренное по вариациям мощности и частоты потенциала локального поля (LFP), аппроксимируемых скоростью популяции пирамидных ячеек.Сначала мы исследовали спонтанные взаимодействия между всеми нейронами, а затем управляли определенными классами нейронов, моделируя входные данные от удаленных корковых и подкорковых источников.

Анатомия сети и спонтанная активность. a) Схема локальной сети с поверхностным слоем, который включает 4 различных типа клеток в слое 2/3 зрительной коры мыши и три типа клеток на глубоком слое, представляющем L5. Несмотря на то, что он находится в поверхностном слое, тип клеток VIPd был функционально связан с глубоким слоем, так как он в основном иннервирует L5.Сила связности (w) представлена ​​толщиной линий. Сплошные линии: w> 0,1, пунктирные линии: промежуточные веса: 0,04> w <0,1, слабые веса (w <0,04) не показаны. b) Схема, показывающая масштабирование соединения с помощью параметра связи G . c) Средняя спонтанная скорость для всех типов клеток в поверхностных и глубоких слоях как функция параметра связи G d-e) Примерные спектры мощности LFP в поверхностных и глубоких слоях для двух различных значений G . f-g) Частота и мощность колебательных пиков в спектрах LFP как функция G для обоих слоев.

Спонтанная активность

Во-первых, мы систематически масштабировали возможность подключения микросхем на G и измерили установившуюся частоту срабатывания всех нейронов без какого-либо внешнего входа. Резкое увеличение активности пирамидных, PV и VIP клеток с G сопровождалось быстрым снижением средних скоростей в обоих слоях (рис. 1c). Нейрон SST также вел себя аналогично клеткам PV и VIP, но их активность как нарастание, так и затухание происходила намного медленнее.Средняя частота возбуждения пирамидных нейронов и нейронов SST была выше в более глубоком слое, в соответствии с экспериментальными результатами на мышах ^37,38 . Спектральный анализ мощности LFP показал четкий пик, частота и мощность которого менялись в зависимости от параметра связи в зависимости от уровня (рис. 1d-e). Как правило, частоты сначала увеличивались в диапазоне высокой гаммы от ~ 60 Гц (для маленького G ) до ~ 110 Гц (для G = 100) на обоих слоях (рис. 1f). Для G > 100 доминирующая частота LFP постоянно снижалась до низкого гамма (~ 40 Гц, поверхностный слой) или низкого бета-диапазона (~ 15 Гц, глубокий слой) для G = 500.Интересно, что частота неизменно оставалась выше в глубоких слоях, что согласуется с недавними экспериментальными данными на мышах V1 ³¹ . Более того, высокие гамма-частоты (G <250) были сильнее в поверхностных слоях, тогда как мощность более медленных колебаний (G> 250 была выше в глубоких слоях (рис. 1g), опять же в соответствии с экспериментальными исследованиями ^32,39–41

Происхождение разной скорости воспламенения и колебаний в глубоких и поверхностных слоях

Затем мы исследовали анатомическое происхождение разницы в скорости стрельбы и колебаниях между слоями, изменив конкретные соединения.Мы выбрали три соединения, которые демонстрируют выраженную асимметрию между слоями: соединение PYR ^sup → PYR ^{глубокое соединение} , трансламинарные проекции клеток SST и повторяющееся ингибирование среди нейронов PV (соединения PV-PV) (рис. 2a, дополнительная таблица 4) . Удаление соединения PYR ^sup → PYR ^deep сильно уменьшило различия в скоростях стрельбы по слоям (рис. 2b). Удаление трансламинарного соединения SST, которое выступает только из глубокого слоя в поверхностный, оказало меньшее влияние на разницу скоростей стрельбы.Более того, растормаживающие соединения PV-PV значительно сильнее в глубоких слоях (дополнительная таблица 4). Когда мы изменили соединения PV-PV таким образом, чтобы их прочность была одинаковой в глубоком и поверхностном слоях, разница в скорости стрельбы между двумя слоями также уменьшилась. Одновременная модификация всех трех соединений практически полностью устранила неравенство ставок между слоями. Аналогичным образом подавлялись различия в мощности колебаний в разных частотных диапазонах между слоями (рис.2c-d, сравните с рис. 1г-д). Таким образом, наша модель предполагает, что более сильное возбуждение и растормаживание в глубоком слое вместе с большим торможением в поверхностном позже лежат в основе экспериментально наблюдаемых различий в скорости возбуждения и мощности колебаний между глубоким и поверхностным слоями.

Влияние нарушений связности на скорость и спектральные свойства по слоям. a) Схема двухуровневой сети. Синие и зеленые трансламинарные соединения были удалены, в то время как веса красных соединений были установлены на одно и то же значение глубокого рекуррентного соединения PV. b) Влияние модификации связности на разницу скоростей между поверхностным и глубоким слоями в зависимости от G . c-d) Спектры мощности обоих слоев для двух значений G после применения всех модификаций связности. e) Диаграмма, изображающая три различных моделирования поражения клеток. Серые кружки: соединения этого типа ячеек со всеми другими ячейками были обнулены. f) Пиковая частота LFP (вверху) и мощность (внизу) как функция G для различных клеточных поражений в поверхностном слое. g) Пиковая частота в поверхностном слое как функция от G после инактивации фотоэлементов и различных уровней входа в PYR (слева) или SST (справа). h) Пиковая частота поверхностного слоя после повреждения SST в зависимости от G и различных входов в PYR или PV клетки. i-j) То же, что и в g-h) для пиковой мощности колебаний в поверхностном слое.

Эффект подавления специфических ингибирующих клеток

Приведенные выше результаты предполагают, как разные тормозящие нейроны могут вызывать изменения в частоте и мощности доминирующих колебаний.Примечательно, что относительное преобладание SST-клеток должно сопровождаться низкочастотными колебаниями из-за их медленных синаптических постоянных времени. Напротив, относительное преобладание нейронов PV должно вызывать высокочастотные колебания, учитывая их более быструю постоянную времени. Чтобы проверить эту гипотезу, мы заглушили отдельные тормозящие типы клеток в обоих слоях, удалив все их связи, и исследовали влияние на частоту колебаний и мощность LFP (рис. 2e). Выбивание фотоэлементов сопровождалось медленными колебаниями (~ 30 Гц) в обоих слоях с частотой, которая оставалась примерно стабильной с G .Напротив, когда ячейки SST были удалены, сеть генерировала колебания с высокой частотой (~ 110 Гц) во всех проверенных значениях G (рис. 2f, вверху, дополнительный рисунок 2a, слева). Обратите внимание, что это увеличение частоты колебаний не было связано с растормаживанием из-за подавления SST, потому что частота срабатывания PYR снижалась в обоих случаях нокаута с G (дополнительный рис. 1), в то время как частота оставалась высокой. В соответствии с гипотезой, для малых значений G при высокой скорости PV частота колебаний в неповрежденной сети приближалась к частоте, наблюдаемой в случае выбивания SST.Поскольку G был увеличен, и активность SST превысила скорость воспламенения PV, частота колебаний уменьшилась и приблизилась к значениям, наблюдаемым в сценарии выбивания PV. Важно отметить, что колебательная мощность была в целом выше в случае отключения фотоэлектрической системы с низкой частотой и ниже в сети с глушителем SST с более быстрыми колебаниями по всем протестированным значениям G (рис. 2f, внизу, дополнительный рис. 2a, справа). В отличие от PV и SSP-клеток, молчание VIP-клеток лишь незначительно увеличивало частоту колебаний, но не влияло на относительное снижение частоты как функцию G .Однако, когда мы манипулировали частотой и мощностью в цепях отключения, мы обнаружили, что они меняются симметрично. Как в цепях с подавлением звука PV, так и SST, управляющие клетки PYR или оставшаяся тормозящая клетка совместно увеличивают или уменьшают мощность и частоту в поверхностном и глубоком слое, за исключением глубокого слоя после подавления SST (рис. 2g-j, дополнительный рис. 2b-c). ). Таким образом, относительное преобладание активности PV и SST-клеток является важным фактором, определяющим частоту и мощность колебаний, которые обратно пропорциональны в полной модели, но положительно коррелированы в частично заглушенной сети.

Сравнение изменения скоростей SST и PV с увеличением G .

Влияние подавления сигналов определенных типов клеток на скорость и спектральные свойства в глубоком слое.

a) Пиковая частота LFP (слева) и мощность (справа) как функция G для различных поражений клеток в глубоком слое. b) Пиковая частота (вверху) и мощность (внизу) в глубоком слое как функция от g после инактивации фотоэлемента и различных уровней входа в PYR (слева) или SST (справа). c) Пиковая частота глубокого слоя (вверху) и мощность (внизу) после повреждения SST в зависимости от g и изменяющегося входа в PYR или PV клетки.

Два разных состояния и динамика переключения состояний микросхемы

До сих пор мы изменяли относительную распространенность данных типов интернейронов, масштабируя матрицу связности или подавляя отдельные типы ячеек или соединений. Визуальный осмотр микросхемы выявил два ярко выраженных мотива взаимного торможения. Клетки SST обнаруживают взаимные ингибирующие связи с PV-клетками, а также с VIP-клетками в каждом слое, что приводит к конкуренции между этими парами клеток (рис.1а). Мы предположили, что управление одним типом тормозных клеток будет функционально замолчать конкурирующие клетки и переключать цепь между различными ингибирующими состояниями, которые могут различаться с точки зрения скорости активации PYR и их профиля колебаний. Чтобы проверить эту гипотезу, мы сначала проверили, может ли вход в VIP- или PV-ячейки подавлять активность SST. С этой целью мы увеличили активность SST, введя дополнительный вход в ячейки SST в обоих слоях (I _ext = 5 Гц). Затем мы стимулировали либо VIP, либо PV-ячейки в обоих слоях одновременно, имитируя прямой входной сигнал от уровня 4 к PV-ячейкам или вход обратной связи из вышележащих областей в VIP-ячейки, которые могут одновременно нацеливаться на поверхностные и глубокие слои ^32,42 .Ответы измеряли от клеток PYR и SST для различных значений G (фиг. 1a-b, см. Дополнительные рисунки 3a-b для ответов других типов клеток).

Сверхчувствительность в PV и VIP ячейках.

a) Скорость PV и VIP-ячеек в поверхностных и слоях после ввода в поверхностные и глубокие VIP-ячейки. Клетки SST управлялись с постоянным входом I _ext = 5 для увеличения активности SST. Ответы показаны для трех различных значений G . b) То же, что и в a) для одновременного ввода в поверхностные и глубокие фотоэлементы. c) Порог подавления ячеек PYR на разных уровнях в зависимости от G , когда вход был передан в ячейки VIP или PV. Порог был определен как необходимая скорость ввода для ячеек PV / VIP, применяемая одновременно к обоим уровням, чтобы подавить скорость PYR до <0,001. Обратите внимание, что для ячеек PYR на глубоком уровне не существует пороговых значений, поскольку они не нацелены на ячейки VIP.

Когда VIP-ячейки были задействованы (дополнительный рис.3а) мы обнаружили два основных эффекта. Во-первых, соединения VIP с ячейками SST подавляли скорость SST, тогда как ячейки PYR и PV увеличивали свою активность на обоих уровнях, потому что они были освобождены от ингибирования SST, в частности, для более высоких значений G (рисунок 3a и дополнительный рисунок 3a). Однако по мере того, как вход VIP увеличивался, клетки PYR и PV постепенно снова подавлялись в поверхностном слое, в то время как их скорость воспламенения была лишь незначительно затронута в глубоком слое. Это было вызвано ингибирующей связью между VIP и клетками PYR в поверхностном слое, и действительно, его удаление привело к ответу, аналогичному реакции двух слоев глубокого слоя (рис.1а, дополнительный рис. 4).

VIP-клетки подавляют только поверхностные PYR-клетки.

a) Диаграмма, на которой выборочно удалена связь между поверхностными VIP-ячейками и PYR-ячейками. b) Сравнение между исходным ответом ячеек PYR на ввод VIP (сплошная линия) и после удаления соединения, как показано в a).

Сверхчувствительность и гистерезис в визуальной микросхеме. a) Ответ клеток PYR и SST в поверхностных и глубоких слоях после ввода в поверхностные и глубокие VIP-клетки (вверху), имитируя корковую обратную связь.Клетки SST приводили в действие с постоянным входом I _ext = 5 для повышения активности SST. Ответы показаны для трех различных значений G (внизу). Кривые отклика SST были подогнаны с помощью функции Хилла, что дало различный коэффициент Хилла (nH) для каждой кривой. b) То же, что и в a) для одновременного ввода в поверхностные и глубокие фотоэлементы, имитируя подавление с прямой связью. c) отклик ячеек PYR и SST на увеличение (восходящая ветвь, синий / зеленый) и уменьшение ввода (нисходящая ветвь, черный) для ячеек VIP для примерного значения g и обоих уровней.Обратите внимание, что g выше, чем в а). Сеть отображает гистерезис в каждом слое (заштрихованная область h). d) То же, что и в c) для одновременного ввода в фотоэлементы в обоих слоях.

Во-вторых, по мере увеличения G ответы SST-клеток стали более переключаемыми, как с сигмоидальными кривыми в обоих слоях, отличительной чертой сверхчувствительного переключателя во многих биологических системах ⁴³ (рис. 3a). Подобное сигмоидальное снижение частоты возбуждения SST с начальным растормаживанием PYR с последующим ингибированием наблюдалось в обоих слоях, когда управлялись только клетки PV (рис.3b, дополнительный рис. 3b). Однако, когда клетки PV были стимулированы, сверхчувствительные реакции, подобные переключению, происходили при более высоких значениях G по сравнению с вводом VIP, особенно в глубоком слое. Напротив, ингибирование клеток PYR, индуцированное VIP-клетками, было более слабым, чем подавление PYR, опосредованное клетками PV (фиг. 3a-b, дополнительная фиг. 3c).

В некоторых биологических системах сверхчувствительность с сигмоидальными кривыми ответа сопровождается бистабильным поведением ⁴⁴ , характеризующимся переходами состояний, которые не меняются местами при снятии входа.Контрольным признаком бистабильности является наличие гистерезиса, то есть изменение кривых отклика в зависимости от направления, в котором было инициировано изменение состояния. Чтобы проверить бистабильность в микросхеме, мы сначала приложили увеличивающийся ток к VIP или фотоэлементам в обоих слоях одновременно, а затем ток в убывающем направлении для разных значений параметра связи. Мы обнаружили, что гистерезис проявляется при достаточно высоких значениях G , что видно по появлению неконгруэнтных кривых отклика для направления вверх и вниз во всех типах ячеек обоих слоев для VIP (рис.3c, дополнительный рисунок 5a) и вход PV (рисунок 3d, дополнительный рисунок 5b). Гистерезис в глубоком слое для входа PV требовал очень сильного входа, даже несмотря на то, что небольшой эффект гистерезиса наблюдался для меньшего G , который передавался из поверхностных слоев через трансламинарные соединения (дополнительный рис. 5c).

Гистерезис в ячейках PV и VIP.

a) PV и реакция ячеек VIP на увеличение (восходящая ветвь) и уменьшение ввода (нисходящая ветвь) для ячеек VIP для примерного значения g и обоих уровней.Сеть отображает гистерезис в каждом слое (заштрихованная область h). b) То же, что и в a) для одновременного ввода в фотоэлементы в обоих слоях. c) Ответ клеток SST в глубоком слое на вход PV и g = 1500.

Сверхчувствительность и гистерезис, основанные на ингибировании, обычно требуют сильных ингибирующих взаимодействий между компонентами системы ⁴⁴ . Таким образом, мы предположили, что усиленные взаимные ингибирующие связи между клетками SST <> VIP и SST <> / PV из-за масштабирования на G лежат в основе сигмоидальных и гистерезисных кривых ответа.Действительно, выборочного увеличения этих весов было достаточно для появления в микросхеме сверхчувствительности и гистерезиса (дополнительный рис. 6).

Веса взаимного подавления связности контролируют сверхчувствительность и гистерезис.

a) Схема, показывающая масштабирование соединений между ячейками SST и VIP / PV с постоянным k. b) Ответ ячеек SST на ввод PV для различных значений k и постоянного значения G . c) То же, что и в (b), для ввода в VIP-ячейки.

Затем, чтобы количественно оценить коммутационное поведение микросхемы, мы подогнали функцию Хилла к кривой отклика скорости срабатывания SST (см. Методы) и оценили коэффициент Хилла (n _H , рис. 3a), меру (сверх) чувствительности. . Мы также оценили площадь между верхней и нижней ветвями кривых отклика ( ч ) для количественной оценки гистерезиса. Мы обнаружили, что и n _H , и h монотонно увеличивались с G, когда любая из VIP-клеток (рис.4a) или клетки PV (рис. 4b) стимулировались. В ограниченном диапазоне G коэффициент Хилла (nH) монотонно увеличивался при переходе от SST к VIP или SST к PV состояниям в обоих слоях, в то время как гистерезис отсутствовал ( h = 0). Гистерезис возник при различных значениях G в зависимости от типа переключателя и уровня и вызвал резкое увеличение n _H , которое стабилизировалось с большими значениями G и привело к фактически бинарному переходу состояния.Более пристальное изучение бифуркационных диаграмм показало заметные различия между переключателями и слоями. По мере того, как мы увеличивали G , чувствительность переключения VIP на SST быстро увеличивалась на обоих уровнях. Напротив, быстрое увеличение чувствительности для переключения PV на SST произошло при более высоких значениях G в поверхностном слое и даже более высоких значениях G в глубоком слое (рис. 4c) по сравнению с VIP для SST. выключатель. Точно так же начало гистерезиса увеличивалось от переключателей VIP к переключателю PV в поверхностном и глубоком слое (рис.4г). Обратите внимание, что переключатель PV в глубоком слое показал раннее увеличение на h из-за распространенного эффекта гистерезиса от поверхностного слоя ( G ~ 500, дополнительный рис. 5c), а позже показал собственное увеличение гистерезиса.

Бифуркационные диаграммы и спектральные свойства двух переключателей микросхем. a) Бифуркационная диаграмма поверхностного (вверху) и глубокого слоя (внизу), изображающая чувствительность, измеренную с помощью коэффициента Хилла (N _H ), и площадь гистерезиса (h) ответов SST-клеток на вход VIP-клеток в виде функция Г.Заштрихованные области показывают чисто сверхчувствительную и бистабильную области, где присутствуют как сверхчувствительность, так и гистерезис. b) То же, что и в a) для ввода в фотоэлементы. Нижняя пунктирная линия: начало гистерезиса в поверхностном слое (вверху) также наблюдается в глубоком слое (внизу) c) Чувствительность откликов SST на вход VIP или PV в поверхностных и глубоких слоях в зависимости от G . d) G — значения начала гистерезиса в ответах SST в обоих слоях после ввода в ячейки VIP и PV. e) Спектр мощности LFP поверхностного и глубокого слоев с тремя различными входами для ячеек VIP и постоянным приводом I _ext = 5 для ячеек SST. f) То же, что и в e) для ввода в фотоэлементы. i-j) Пиковая частота i) и мощность j) в поверхностных и глубоких слоях в зависимости от входа VIP и PV.

Впоследствии мы изучили результат переключения динамики на частоту колебаний и мощность LFP. И вход в VIP, и в фотоэлементы сильно увеличивал частоту доминирующих колебаний в поверхностных и глубоких слоях, тогда как мощность пика колебаний в целом уменьшалась (рис. 4e-j).Это ожидается при переходе от состояния с преобладанием SST с низкой частотой к состоянию с высокими колебаниями, в котором частота определяется доминирующей активностью PV (см. Выше). Обратите внимание, что частота и мощность показывают сигмоидальные скачки, аналогичные переходам скорости выше (рис. 2i-j, вход VIP).

Взятые вместе, эти результаты предполагают, что микросхема может работать в двух различных состояниях: в подавленном состоянии, в котором доминируют нейроны SST, и в расторможенном состоянии с преобладающей активностью PV.Два взаимно подавляющих мотива схемы обеспечивают два переключателя с разной чувствительностью, которые переключают сеть между обоими состояниями, характеризующимися разными скоростями PYR и частотами колебаний, при сохранении достаточного ингибирования, чтобы предположительно предотвратить неконтролируемое возбуждение.

Боковое торможение переключает схему в состояние SST

Далее мы исследовали динамику переключения в микросхеме в обратном направлении, то есть переход от PV / VIP к активности, управляемой SST.С этой целью мы применили входные данные к SST-клеткам в обоих слоях (рис. 5a), имитируя эффект латерального торможения во время подавления объемного звука в зрительной коре, который, как было экспериментально обнаружено, опосредован входом горизонтальных пирамидных клеток из удаленных микросхем в SST-нейроны. ^45,33 . Управление клетками SST привело к монотонному спаду активности всех других типов клеток в обоих слоях и для различных значений G (рис. 5b), в соответствии с несколькими экспериментальными исследованиями ^24,45,46 .Стимуляция клеток SST также уменьшала частоту колебаний (рис. 5c-e). Однако по мере того, как мы увеличивали вход в ячейки SST, мощность колебаний сначала увеличивалась, а затем уменьшалась, как только фотоэлектрические ячейки были сильно подавлены. Этот результат повторяет экспериментальные данные, в которых более сильное подавление объемного звука сопровождается внезапным переходом от высоких частот (гамма-диапазон) к более низким частотам колебаний (высокий бета-диапазон, низкий гамма-диапазон) и сопутствующее увеличение колебательной мощности у мышей ^24,33 и обезьяны ⁴⁷ .

Боковое торможение переключает динамику с VIP / PV на состояния с преобладанием SST. a) Схема, показывающая ввод в ячейки SST в обоих слоях и измерение отклика во всех других типах ячеек. b) Кривые отклика ячеек PYR, PV и VIP в зависимости от привода SST для поверхностных и глубоких слоев и трех различных значений G . в) Спектры мощности поверхностного и глубокого слоев для разных уровней ввода ТПО. d) Пиковая частота и мощность как функция входа SST для двух уровней привода PYR. д) То же, что и в г) для глубокого слоя.

Вход в пирамидные клетки способствует активности SST

Затем мы измерили ответ SST-клеток, когда клетки PYR стимулировались в обоих слоях (рис. 6a-c, дополнительный рис. 7a). Мы изучили реакцию клеток SST в трех различных сценариях. В первом сценарии мы стимулировали клетку PYR, а клетки VIP и PV не получали внешнего входа. В этом сценарии вход PYR сильно увеличил активность SST (рис. 6.a) (и, в меньшей степени, скорость PV, см. Дополнительный рис.7b) в обоих слоях, в то время как VIP-клетки были подавлены (дополнительный рис. 7b). Стимуляция клеток PYR также увеличивала частоту колебаний популяции, тогда как мощность колебаний снижалась (дополнительный рис. 7c). Во втором сценарии мы стимулировали клетки PYR, в то время как клетки VIP получали постоянный внешний вход. В этом сценарии достаточно высокий вход PYR и значение G вызвали скачок назад к более высокой активности SST в обоих слоях (рис. 6b) с внезапным подавлением активности PV и VIP (дополнительные рис.8а-б). В отличие от клеток PYR, стимуляция VIP-клеток немонотонно влияла на колебания и их мощность: частота колебаний сначала увеличивалась, но снижалась (поверхностный слой) или насыщалась (глубокий слой) при переходе в состояние SST, тогда как колебательная мощность снизилась и внезапно увеличилась при переключении на SST (дополнительный рисунок 8c). Наконец, мы также стимулировали клетки PYR, в то время как клетки PV (вместо клеток VIP) получали постоянный внешний вход. В этом сценарии мы получили результаты, аналогичные результатам, полученным во втором сценарии (рис.6c, дополнительные фиг. 9а-в). Эти результаты согласуются с недавними оптогенетическими экспериментами, в которых сильный импульс PYR был связан с высокой активностью SST и сравнительно низкой частотой PV ⁴⁸ .

Ответ различных типов ячеек на ввод ячеек PYR во время преобладающего состояния SST.

a) Входные данные были предоставлены только как поверхностным, так и глубоким клеткам PYR. b) Пиковая частота и мощность на обоих уровнях в зависимости от возбуждения PYR для примерного значения G . c) Отклик ячеек PYR, PV и VIP на ввод PYR для различных значений G в поверхностных (вверху) и глубоких слоях (внизу).

Ответ различных типов ячеек на ввод ячейки PYR во время состояния доминирования VIP.

a) Поверхностные и глубокие клетки PY управлялись с переменным входом, в то время как постоянный ввод I _ext = 40 давался ячейкам VIP. b) Пиковая частота и мощность на обоих уровнях в зависимости от возбуждения PYR для примерного значения G . c) Отклик ячеек PYR, PV и VIP на ввод PYR для различных значений G в поверхностных и глубоких слоях.

Отклик различных типов клеток на вход ячейки PYR во время доминирования PV

a) Поверхностные и глубокие ячейки PY управлялись с переменным входом, в то время как был задан постоянный вход I _ext = 40 к фотоэлементам. b) Пиковая частота и мощность на обоих уровнях в зависимости от возбуждения PYR для примерного значения G . c) Отклик ячеек PYR, PV и VIP на ввод PYR для различных значений G в поверхностных и глубоких слоях.

Вход в ячейки PYR настраивает микросхему на доминирующую динамику SST. a) Схема входа ячейки PYR (вверху) и реакции ячеек SST на увеличение значения PYR в обоих слоях для трех значений G (вверху и внизу). b) То же, что и в a) с VIP-ячейками, управляемыми постоянным током I _ext = 40. c) То же, что и в a) с постоянным входом I _ext = 40 для фотоэлементов.

Изменения состояния распространяются между поверхностным и глубоким слоями

Далее мы рассмотрели вопрос, распространяется ли переход состояния, инициированный только на одном уровне, на другой уровень через трансламинарную связь. С этой целью мы вызывали те же изменения состояния, что и исследованные выше (рис. 3–5), подавая ток на определенные тормозные нейроны только в поверхностном или глубоком слое, и измеряли реакцию пирамидных клеток в противоположном слое (рис.7). Кроме того, мы удалили трансламинарные соединения, чтобы проверить их роль в распространении состояния (показаны только соединения с воздействием). Когда схема показывала высокую активность SST, вход в VIP-клетки в поверхностном слое демонстрировал растормаживающее увеличение в глубоком слое, что в основном было связано с трансламинарным снижением активности SST, а не прямым движением от поверхностных к глубоким клеткам PYR (рис. . 7а). Аналогичный результат мы получили в поверхностном слое после прогона VIP ячеек глубокого слоя (рис.7б). Аналогичным образом, вход в клетки PV в поверхностном слое вызывал растормаживание в глубоком слое в пределах определенного входного диапазона, который был отменен путем удаления трансламинарных соединений SST (рис. 7c). Примечательно, что трансламинарные соединения PV снижают эффект растормаживания, поскольку их удаление сильно увеличивает активность PYR. Такие же эффекты были обнаружены в поверхностном слое после ввода ФВ в глубокий слой (рис. 7г). Когда мы устанавливаем схему в состояние доминирования VIP (I _ext к VIP в обоих слоях = 40) и прикладываем ток к SST-ячейкам в поверхностном слое, активность PYR-ячеек подавлялась в глубоком слое из-за прямого трансламинарного SST-соединения. (Рис.7д). Те же результаты справедливы и для ввода ТПО в глубокий пласт (рис. 7е). Наконец, подобный подавляющий эффект на скорость ячеек PYR, который распространялся на другой слой после ввода в SST-ячейки, был обнаружен в присутствии состояния с преобладанием PV (I _ext к PV в обоих слоях = 40), снова из-за трансламинарного SST соединения. (Рис. 7g-h). Таким образом, эти результаты демонстрируют, что переходы между расторможенным и подавленным состояниями, запускаемыми в одном слое, могут распространяться на противоположный слой, и это межслоевое взаимодействие в первую очередь регулируется трансламинарными SST-связями.

Изменения состояния распространяются по уровням. a) Входные данные подавались только для VIP-клеток, нацеленных на поверхностный слой, и PYR-ответ измерялся в глубоком слое после того, как все соединения от поверхностных PYR- или SST-клеток к клеткам глубокого слоя (пунктирные линии) были разорваны (слева). Отклик PYR показан для случая с неповрежденными соединениями (серая пунктирная линия), отключенными всеми указанными соединениями (сплошная черная линия) или удаленными отдельными соединениями (цветные линии). b-h) То же, что и в a) для ввода в разные ячейки и разные слои.Были удалены только соединения, которые оказали видимое влияние на ответ PYR по сравнению со случаем, когда все соединения остались нетронутыми.

Рекуррентная ингибирующая связность отличает ингибированное от расторможенного состояния

Связность между различными типами интернейронов и пирамидными клетками позволяет микросхеме переключаться между расторможенным состоянием с высокой активностью клеток PYR и ингибированным состоянием с пониженной активностью PYR, как мы показали выше. Однако для более глубокого понимания этого переключателя остается один важный вопрос: почему клетки PYR более подавлены в режиме с преобладанием SST по сравнению с режимом, управляемым PV? С этой целью мы исследовали матрицу связности V1 мыши и обнаружили, что существует сильная асимметрия между повторяющимися связями между PV-ячейками и SST-ячейками.В то время как связи между ячейками PV в каждом слое являются самыми сильными во всей матрице, повторяющиеся связи между ячейками SST полностью отсутствуют (рис. 8a, дополнительная таблица 4). Таким образом, мы предположили, что сильное самоингибирование клеток PV эффективно снижает их ингибирующее действие на клетки PYR, в то время как клетки SST могут вызывать сильное ингибирование клеток PYR из-за отсутствия самоингибирования. Если бы это было так, то обмен повторяющимися подключениями, то есть удаление собственных подключений фотоэлектрических модулей и добавление их к ячейкам SST, может изменить их роль в переключении состояния микросхемы (рис.8а). При моделировании с инвертированной схемой связности мы обнаружили, что вход в клетки SST подавлял клетки PYR посредством высвобождения из PV и подавления VIP в обоих слоях (Рис. 8b, Дополнительные Рис. 10, 11a). Точно так же за возбуждением нейронов VIP или PV следовало ингибирование всех других типов клеток, подобно эффекту ввода SST в исходном случае (фиг. 8c-d, дополнительные фиг. 10, 11b-c). Заметным исключением является растормаживание в глубоком слое после ввода PV (дополнительный рис. 11c). Эти результаты действительно предполагают, что изменения в балансе возбуждения-торможения, зависящие от состояния ингибирования, которые лежат в основе коммутационных свойств микросхемы, обусловлены большими различиями в самоподключении PV и SST (рис.8д).

Отклик ячеек SST, PV и VIP на ввод в один и тот же тип ячейки для трех разных значений G на поверхностном уровне.

Ответы на ввод в разные ячейки после обмена между PV и повторяющимся подключением SST.

a) Отклик всех типов ячеек на ввод SST в глубоком слое для различных значений G . Рекуррентное соединение между PV-ячейками было удалено и улучшено между SST-ячейками. б) То же, что и в а) для входа в VIP-ячейки. c) То же, что и в a) для ввода в фотоэлементы.

Микросхема действует как гомеостатический переключатель между различными уровнями баланса возбуждения и торможения. a) Схема, показывающая типичный образец сильных повторяющихся связей между PV-клетками и их отсутствие в SST-клетках в поверхностных и глубоких слоях (слева). Шаблон был инвертирован в модифицированной матрице связности (справа). b) Ответ ячеек PYR, PV и VIP на ввод SST с использованием модифицированной матрицы связности и трех различных значений G .Обратите внимание на увеличение активности PYR при умеренном вводе SST. c) То же, что и в b) для ввода в ячейки VIP и ответа ячеек PYR, PV и SST. d) То же, что и в a) для ответа ячеек PYR, SST и VIP на ввод PV. e) Схема, показывающая, как баланс возбуждения-ингибирования изменяется между состояниями с преобладанием PV / VIP и SST с использованием исходной (слева) или модифицированной матрицы связности, как показано на a). Возбуждение опосредуется клетками PYR, а ингибирование — клетками VIP / PV или SST. е) Сводная диаграмма, отображающая принципы работы гомеостатического переключателя, реализованного в матрице связности исследуемой микросхемы.

Обсуждение

В этом исследовании мы показали, что микросхема V1 мыши наделена двумя механизмами, подобными переключателям, которые могут переключать пирамидные клетки (выход микросхемы) между состояниями высокой (расторможенность) и низкой активности (подавление) на поверхностных и глубокие слои (рис. 8е). Основная механика переключения реализуется посредством взаимодействий между тремя типами интернейронов (PV, SST, VIP), которые конкурируют за тормозящее влияние на пирамидные клетки.В подавленном состоянии клетки SST доминируют в подавлении, которые служат «главными регуляторами», сильно связывая и ингибируя активность пирамидных клеток и других интернейронов в цепи ^{24,34,49–51} . В расторможенном состоянии возбуждение в основном уравновешивается PV-клетками ⁵² и в меньшей степени VIP-нейронами ⁵³ , тогда как активность SST снижена.

Разница между ингибированием, оказываемым нейронами PV и SST

Хотя растормаживание посредством подавления SST было ранее продемонстрировано экспериментально и теоретически ^18,19,27,54 , остается вопрос, почему клетки SST обеспечивают большее ингибирование, чем клетки PV или VIP, даже хотя веса соединений PV-PYR намного превышают веса соединений SST-PYR (Дополнительная таблица 4).Подобно предыдущему моделированию упрощенных нейронных сетей ²⁷ , мы обнаружили, что ключ к этой ингибирующей асимметрии лежит в степени, в которой PV и SST клетки связаны между собой. В то время как ячейки SST не имеют взаимного соединения, фотоэлементы имеют сильное взаимное соединение (которое также может быть усилено щелевыми соединениями ^6,7,55 ). В нашей модели скорости самоингибирование клеток PV уменьшило их влияние на клетки PYR и увеличило частоту PYR. Мы отмечаем, что аналогичный эффект был обнаружен в сетевых моделях пиков, где взаимодействие PV увеличивает скорость PYR и синхронность ⁵⁶ .Соответственно, мы обнаружили, что обмен самосоединениями нейронов PV и SST инвертирует их роль в обеспечении подавленного или расторможенного состояния.

Происхождение динамики переключения

Механизм переключения возникает как следствие двух взаимно тормозящих мотивов соединения, то есть от SST к PV и VIP и от PV / VIP к SST нейронам на обоих уровнях. Таким образом, управление клетками SST переключает состояние микросхемы в «заблокированное состояние», подавляя нейроны PV и VIP, а также нейроны PYR.И наоборот, ввод в ячейки VIP или PV запрещает схему, уменьшая активность ячеек SST. Природа этого переключателя зависела от силы взаимного подавления связности, делая переход между состояниями исключительно сверхчувствительным с сигмоидальными кривыми ввода-вывода для более слабых весов или бистабильным с гистерезисом и памятью для более сильных весов, что согласуется с недавними наблюдениями, сделанными в упрощенных тормозных нейронных сетях ²⁷ . Переключение, основанное на двойной отрицательной обратной связи, было сохранено в ходе эволюции во многих биологических системах ^43,44,57 , и мы обнаружили, что это также может быть отличительной чертой кортикальных микросхем.Примечательно, что два способа управления переключателем различаются по своей чувствительности, при этом VIP-ячейкам требуется значительно меньше входных данных для управления SST-активностью и переключения схемы в расторможенное состояние в обоих слоях, чем для PV-ячеек. Таким образом, клетки PV, по-видимому, более специализированы в поддержании баланса возбуждения-ингибирования на достаточно высоких уровнях, тогда как клетки VIP играют более переключающую роль, хотя оба типа клеток могут выполнять обе функции.

Переключающая схема микросхемы может не только активироваться одновременным вводом в поверхностные и глубокие слои, но каждый слой может передавать свое изменение состояния другому через трансламинарную связь и эффективно синхронизировать запрещенные или расторможенные состояния по всей микросхеме.Эти результаты предполагают, что двухслойная микросхема в целом может действовать как переключатель, состояние которого может использоваться для направления потока активности пирамидных клеток в прямом канале (через L2 / 3) и глубоких возбуждающих клеток в направлении обратной связи (L5). ^58,59 . Однако возможно, что дифференциальный ввод в поверхностные и глубокие слои может привести к тому, что оба они будут находиться в разных состояниях переключения.

Бистабильная динамика

Наличие бистабильности на основе мотивов взаимного торможения соединения также обеспечивает альтернативу доминирующей точке зрения, согласно которой постоянные переходы между состояниями с низкой и высокой скоростью возбуждения в мозгу ⁶⁰ , которые лежат в основе рабочей памяти, необходимой для внимания ⁶¹ , сознание ^62–64 и языковая обработка ^65–67 , в первую очередь основаны на локальной ⁶⁸ или межплоскостной ^62,64 повторяющейся связи между возбуждающими нейронами.В нашем исследовании бистабильность контролируется свойствами локальной тормозной связности, что открывает возможность того, что анатомическая неоднородность и градиенты в мозге могут отражать наличие бистабильных переключателей в некоторых областях мозга и сверхчувствительных переключателей без памяти в других областях ^69–71 .

Колебания в микросхеме

Две петли отрицательной обратной связи наделяют как глубокие, так и поверхностные слои собственными колебаниями. Каждая петля имеет разную частоту из-за различий в синаптических постоянных времени ячеек PV и SST ⁷² .В соответствии с экспериментами и моделями фотоэлектрические элементы управляют высокими частотами («гамма-диапазон»), тогда как SST-ячейки предпочитают более низкие частоты («бета-диапазон») ^22,24,29 . Соответственно, во время состояния подавления переключения доминирующие клетки SST накладывают более низкую частоту на клетки PYR по сравнению с состоянием растормаживания с преобладанием PV с высокими частотами. Эксперименты на животных показали, что мощность высокочастотных колебаний была сильнее в поверхностном слое, тогда как более медленные колебания имели большую мощность в глубоких слоях ^32,39–41 .Основываясь на наших результатах, мы утверждаем, что появление таких различий в колебаниях в глубоких и поверхностных слоях во многом зависело от конкретных анатомических связей (см. Рис. 2а). В промежуточных состояниях переключения конечная частота определялась относительным вкладом PV и SST клеток, что дает возможное объяснение давнего вопроса о том, что определяет частоту колебаний в нейронных цепях ^73,74 .

Таким образом, наши результаты также предлагают альтернативную таксономию колебаний, разделив их на конкурирующие ритмы SST (низкая частота) и ритмы, управляемые PV (высокая частота).Примечательно, что во время перехода между состояниями переключателя (с преобладанием PV или SST) частота колебаний и мощность ведут себя асимметрично, то есть увеличение частоты сопровождается уменьшением мощности. Однако, когда ячейки PV или SST сильно подавлены или заглушены, частота и мощность изменяются симметрично. Уменьшение частоты и увеличение мощности также обнаружено в недавних экспериментах на обезьянах и мышах, в которых небольшие стимулы запускают высокочастотные колебания (~ 60 Гц), которые заменяются более низкими частотами (~ 30 Гц) в присутствии более крупных стимулы ^4,33,47 .

Анатомические исследования показывают, что этот эффект подавления объемного звука предположительно опосредован латеральным возбуждающим сигналом от окружения к нейронам SST в центре ⁴⁵ . Наша модель предполагает, что окружение переключает микросхему из состояния с преобладанием PV / VIP с высокой частотой, предположительно опосредованной стимулом, запускаемым прямой связью и приводом обратной связи ^75,76 , в более подавленное состояние, вызванное усиленным боковым воздействием на клетки SST. Отметим, что эксперименты также сообщили об обратном случае с увеличением частоты колебаний и уменьшением мощности после увеличения контрастности визуального стимула ⁷⁷ .

Устойчивость корковой микросхемы

Расторможенное состояние переключателя, естественно, влечет за собой риск неуправляемого возбуждения. Наши результаты свидетельствуют о том, что микросхема содержит дополнительные гомеостатические механизмы, которые удерживают растормаживание в разумных пределах. Когда цепь расторможена и активность SST подавлена, сильное движение к пирамидной ячейке может вызвать внезапное обращение нейронов SST к состоянию с высокой частотой возбуждения и, таким образом, восстановить более ингибированное состояние в микросхеме.Об этом явлении сообщалось экспериментально ⁷⁸ и в недавнем теоретическом исследовании ²⁸ , показывающем повышенные скорости визуально вызываемой SST после предшествующего подавления посредством VIP-клеток, активированных во время передвижения.

Предсказания

Мы обнаружили, что асимметричные изменения в частоте и мощности колебаний устраняются с отключением PV или SST ячеек, результат, который можно проверить экспериментально. Более того, наша модель предсказывает, что за движением клеток PYR следуют линейные или нелинейные ответы в тормозных клетках в зависимости от доминирования клеток SST или PV / VIP соответственно.Наконец, эксперименты могут проверить, распространяется ли ингибирование или растормаживание, опосредованное движением определенных тормозных клеток в одном слое, на другой слой, как показали наши симуляции.

В заключение, функция, которая вытекает из нашего компьютерного исследования микросхемы, представляет собой гомеостатический переключатель, который переключает пирамидные клетки, основные выходные нейроны схемы, между заторможенным и расторможенным состояниями. Динамика переключения управляется массивом тормозных нейронов, каждый из которых выполняет определенную задачу в механике переключения.Прямая связь, обратная связь и боковой ввод могут изменять положение переключателя и регулировать поток возбуждения для последующих микросхем ^10,15,79 . Наши результаты также отображают различные типы колебаний на разные типы интернейронов и связывают их с различными состояниями переключения, что в будущем может помочь объединить экспериментальные парадигмы, основанные на скорости и колебаниях. Они обеспечивают механистическое понимание давнего представления о том, что медленные колебания выполняют тормозящую функцию, а быстрые колебания служат для обработки информации ^79–83 .

Методы

Архитектура микросхемы

В этом исследовании мы разрабатываем модель скорости активации зрительной корковой микросхемы. Эта модель основана на попарной связности между основными типами нейронов в поверхностных и глубоких слоях неокортекса ³⁴ . Используя восьмикратную запись целых клеток, Jiang et al. ³⁴ исчерпывающе нанесена на карту связность (сила EPSP или IPSP и вероятность соединения) между большим количеством морфологически определенных нейронов (интернейроны и пирамидные клетки) внутри и между слоями 1, 2/3 (поверхностный) и 5 ​​(глубокий) первичная зрительная кора мыши, в то время как слой 4 не был включен.Кроме того, Jiang et al. ³⁴ также количественно оценил относительную распространенность каждого типа клеток и сообщил о свойствах синаптической пластичности конкретных соединений. Наконец, на основе генетического состава различные интернейроны были помечены как клетки PV ⁺ (слой 2/3: клетки корзины и клетки люстры; слой 5: клетки кустарника и клетки, вытянутые по горизонтали), клетки SST ⁺ (слой 2/3). и 5: клетки Мартинотти) и клетки VIP ⁺ (только слой 2/3: битуфированные клетки и биполярные клетки).

Чтобы преобразовать исходные данные о подключении (см. Дополнительную таблицу 1 для матрицы вероятности подключения и дополнительную таблицу 2 для матрицы весов (EPSP / IPSP)) в формат, подходящий для вычислительной модели, мы выполнили несколько манипуляций. Во-первых, ограничив наш анализ пирамидными ячейками и тремя основными типами интернейронов (PV, SST и VIP), мы создали единую матрицу связности (C) путем поэлементного умножения силы EPSP / IPSP (то есть средней амплитуды) и матриц вероятности соединения.Чтобы создать один класс фотоэлементов в каждом слое, мы добавили веса ячеек корзины и ячеек люстры в поверхностном слое и веса ячеек корзины, ячеек кустарника и горизонтально вытянутых ячеек в глубоком слое. После проверки матрицы связности мы заметили, что из двух существующих типов VIP-ячеек один тип VIP-ячеек преимущественно нацелен на другие нейроны в L2 / 3 (битуфированные ячейки), тогда как другой иннервирует только L5 (биполярные ячейки). Основываясь на этом наблюдении, в нашей модели мы разделили VIP-нейроны на VIPsup из типов клеток VIPdeep, хотя оба типа анатомически располагались в поверхностном слое.

Вероятность соединения для различных морфологически определенных типов клеток, как описано в Jiang et al. (2015). BC: корзина ячеек; ЧС: люстры; MC: клетки Мартинотти; BTC: битовые ячейки; SC: кустарниковые клетки; HEC: горизонтально вытянутые клетки; БПК: биполярные клетки.

Сила EPSP / IPSP для различных морфологически определенных типов клеток, как описано в Jiang et al. (2015). BC: корзина ячеек; ЧС: люстры; MC: клетки Мартинотти; BTC: битовые ячейки; SC: кустарниковые клетки; HEC: горизонтально удлиненные клетки; БПК: биполярные клетки.

Таким образом, у нас было четыре типа нейронов как в глубоком, так и в поверхностном слоях. Вместо моделирования популяций нейронов с N клеток для каждого класса, мы смоделировали каждую популяцию клеток с использованием одного нейрона на основе скорости активации. Однако мы адаптировали веса связности в соответствии с их относительной распространенностью, что в вычислительном отношении менее затратно. С этой целью мы сначала следовали общему правилу, согласно которому пирамидных нейронов в микросхеме примерно в пять раз больше, чем интернейронов.Следовательно, все ингибирующие веса в матрице были уменьшены в 0,2 раза. Затем мы умножили веса каждого типа интернейронов на его относительную распространенность (дополнительная таблица 3). Это привело к скорректированной матрице связности 8 x 8 (дополнительная таблица 4). Полученная микросхема схематически показана на рис. 1А.

Морфологические типы интернейронов, их генетический маркер и соотношение.

Матрица связности скорректирована с учетом пропорций ячеек и увеличена на g = 100.

Модель популяционной активности

Динамика каждого типа нейронов, то есть пирамидных клеток и интернейронов, была смоделирована с использованием крупнозернистой модели, основанной на скорости возбуждения (модель Уилсона-Коуэна ⁸⁴ ). Динамику всей микросхемы можно записать в векторной форме как: где r — вектор скоростей всех 8 типов ячеек, τ — вектор временных констант популяции (дополнительная таблица 5), η отражает гауссовский шум со стандартным отклонением σ = 0.01. Передаточная функция частоты срабатывания входа-выхода ( φ ) каждого типа нейрона была смоделирована как идентичная для всех типов нейронов. Термин I _схема обозначает входные данные от других популяций нейронов по всей микросхеме и определяется как: где C — скорректированная матрица связности. I _ext отражает внешний вход в различные популяции нейронов от восходящих, нисходящих и латеральных нейронных связей. Из-за сильного торможения активность PYR может быть снижена до нуля, и даже если сеть колеблется, мы можем их не наблюдать, поскольку считывание колебаний сети осуществляется через нейроны PYR.Следовательно, необходимо было ввести некоторый внешний вход в нейроны PYR I _ext до Pyr = 5 Гц (если не указано иное), чтобы наблюдать колебания. Постоянная времени τ была выбрана для каждого типа клеток в соответствии с экспериментальной и модельной литературой, в которой объясняется быстрый спад активации PYR и PV и более длительный спад для клеток SST ^{24,72,85–87} . Поскольку расстояния внутри микросхемы очень короткие, задержки проводимости не моделировались явно.Для анализа скорости отклика данного класса ячеек на вход мы выполнили 2-секундное моделирование без шума ( σ = 0), после которого был достигнут устойчивый отклик и скорость, использованная для анализа (рис. 3, 5 , 6, 7). Для Фиг.1c моделировались 20 секунд, а скорость усреднялась по всей продолжительности. Для изучения колебаний мы смоделировали 50 испытаний по 20 секунд каждое и усреднили показатели колебаний по всем испытаниям. Все моделирование проводилось с шагом по времени 0.1 мс.

Управляющие переменные

Для изучения поведения микросхемы мы варьировали несколько параметров. Прежде всего, мы изучили динамику микросхемы, систематически масштабируя общую связность в раз G . Масштабирование матрицы связности может быть слабо связано с изменением абсолютного количества нейронов в нашей цепи, как и в других исследованиях ^35,36 . Для анализа мы использовали всю матрицу связности, не маскируя слабые связи.Поведение схемы было изучено путем манипулирования отдельными соединениями путем их удаления или замены местами. Оптогенетическое молчание отдельных типов клеток было смоделировано путем установки определенных столбцов матрицы на ноль, то есть мы эффективно удалили весь выход определенных типов нейронов для всей микросхемы (см. Рис. Чтобы имитировать стимуляцию определенных типов нейронов, мы вводили постоянный ток с различной амплитудой в выбранный тип нейронов (например, см. Рис. 3–6)

Анализ данных

Анализ LFP

Мы использовали количество пирамидных клеток в каждом слое. в качестве заместителя для поверхностных и глубоких потенциалов локального поля (LFP), и его колебательное поведение было исследовано как функция внешнего привода.Чтобы проанализировать колебания в LFP, мы вычислили спектр мощности в диапазоне от 1 до 250 Гц с помощью многопоточного метода, реализованного в наборе инструментов Chronux в Matlab (http://chronux.org/). Спектр мощности был сглажен и нормирован суммированной мощностью вычисленного частотного диапазона. Затем мы количественно оценили видимые пики колебаний, исключая частоты <10 Гц, с точки зрения пиковой частоты и мощности.

Измерение динамики переключения и гистерезиса

Сверхчувствительность отражает поведение системы, в которой небольшие изменения на входе вызывают большие изменения на выходе.Такое поведение наблюдается во многих природных системах, например в биохимических реакциях ^43,88 . Сверхчувствительность можно количественно оценить, подобрав сигмоидальную кривую передаточной функции ввода-вывода. Здесь мы использовали уравнение Хилла ⁴³ для оценки чувствительности выхода (y) к входу (x): где — точка пересечения, b — максимум, k — половина максимума выходного сигнала y и n — показатель Хилла, который мы использовали для количественной оценки кривых отклика ячеек SST на вход VIP и PV (рис. -c в основном тексте).Если n = 1, кривая Хилла гиперболическая, тогда как n > 1 указывает на сигмоидальную форму с растущим наклоном (т.е. чувствительностью) по мере увеличения n.

Гистерезис в целом описывает зависимость поведения системы от прошлого и подразумевает наличие памяти. Как следствие, реакции системы, наблюдаемые при постоянном увеличении входных данных, отличаются от реакций на уменьшение входных данных. Чтобы проверить гистерезис, мы рассчитали кривые отклика всех ячеек (рис. 3c-d, дополнительный рис.5) отдельно для восходящего и нисходящего VIP и PV.